综述：靶向肝细胞癌的分子机制与临床研究

这篇综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）的高血管化特性及其作为全球第二大癌症死因的临床挑战，重点解析了EGFR/RAS、TGF-β、NF-κB等关键信号通路交互作用，并评述了多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫疗法等治疗策略的进展。文章特别强调了端粒酶逆转录酶（TERT）突变与β-连环蛋白（CTNNB1）协同致癌的干预困境，以及非酒精性脂肪肝病（NAFLD/NASH）相关HCC的靶点开发瓶颈，为HCC精准治疗提供了分子机制与转化研究的全景视角。

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）作为高度血管化的实体肿瘤，其发病机制涉及多信号通路异常激活。研究表明，EGFR/RAS通路驱动肿瘤增殖，而TP53突变和TGF-β信号失活共同促进恶性进展。基因组不稳定性（如TERT启动子突变和8号染色体缺失）与慢性炎症微环境（HBV/HCV相关的TLR/NF-κB/IL-6通路）构成HCC演进的核心机制。

引言

HCC占全球癌症死亡原因的第三位，主要风险因素包括HBV/HCV感染、NAFLD等。值得注意的是，TERT启动子突变在80%以上HCC病例中出现，但其与CTNNB1突变的协同作用导致靶向治疗进展缓慢。NAFLD相关HCC的发病率预计2030年将增长137%，但现有药物多局限于代谢通路靶点。

NF-κB信号通路

NF-κB家族（如RelA/p65、p50）通过调控细胞凋亡和炎症反应参与HCC发展。在HBV感染模型中，NF-κB的持续激活可促进IL-6分泌，进而通过STAT3通路加速肿瘤增殖。该通路与Wnt/β-catenin的交叉对话是当前联合治疗策略的重要方向。

索拉非尼

作为首个获批用于晚期HCC的多靶点TKI，索拉非尼通过抑制RAF-1/B-Raf和VEGFR-2/3延长患者中位生存期。但耐药性问题突出，其机制涉及MET通路激活和肿瘤微环境重塑。

新型生物标志物开发

基于多组学数据的标志物研究取得突破，如循环肿瘤DNA（ctDNA）中TERT^p突变检测可实现早期诊断。蛋白质组学发现GPC3等膜蛋白可作为免疫治疗靶点，而外泌体miR-21则与索拉非尼耐药显著相关。

结论

HCC治疗仍面临TERT靶向干预困难、NAFLD相关靶点匮乏等挑战。未来需聚焦通路交互机制（如NF-κB/Wnt交叉调控），开发双特异性抗体或表观遗传调节剂等新型疗法，同时整合液体活检技术优化个体化治疗策略。