综述：结直肠癌肝转移中失巢凋亡与NETosis的关系及研究展望

这篇综述深入探讨了失巢凋亡(anoikis)和中性粒细胞胞外诱捕网(NETosis)在结直肠癌肝转移(CRCLM)中的关键作用。通过分析PI3K/AKT、MAPK等共享信号通路及MUC13、GLI2等生物标志物，揭示了肿瘤细胞通过获得失巢凋亡抗性(anoikis resistance)实现转移，同时NETs通过促进免疫逃逸和血管生成加速肿瘤进展的创新机制。文章系统整合了生物信息学分析结果，提出了针对整合素、EGFR和NET成分(如DNase I)的靶向治疗策略，为CRCLM的诊疗提供了新视角。

　　

失巢凋亡的分子机制
失巢凋亡(anoikis)是细胞脱离细胞外基质(ECM)后触发的程序性死亡，由整合素介导的PI3K/AKT和MAPK信号通路调控。在结直肠癌(CRC)中，肿瘤细胞通过上调MUC13、GLI2等基因获得失巢凋亡抗性，使其能在循环系统中存活并转移至肝脏。上皮-间质转化(EMT)过程进一步促进细胞迁移能力，其中SIRT6和FASN等分子通过代谢重编程增强肿瘤细胞的转移潜能。

NETosis的双刃剑效应
中性粒细胞通过NETosis释放富含蛋白酶和DNA的网状结构(NETs)，最初作为抗菌防御机制。但在CRCLM中，NETs形成物理屏障协助肿瘤细胞逃避免疫清除，并通过MMP9介导的ECM重塑创造转移前微环境。值得注意的是，NETs中的组蛋白H3Cit和髓过氧化物酶(MPO)可激活TLR4/9信号通路，促进促炎因子IL-1β和IL-8的分泌，加速肿瘤血管生成。

基因层面的交叉对话
生物信息学分析揭示anoikis相关基因(如ITGB4、FN1)与NETosis标志物(如PADI4、NE)在CRCLM中存在共表达模式。PI3K/AKT通路作为关键交汇点，既能抑制失巢凋亡，又可促进NETs释放。表观遗传调控因子如HDACs被发现同时参与两种过程的表观调控，提示表观药物可能成为潜在干预靶点。

治疗策略新视角
针对失巢凋亡抗性，整合素抑制剂(如西仑吉肽)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)可恢复肿瘤细胞对ECM脱落的敏感性。针对NETosis，DNase I降解NETs骨架，CXCR2拮抗剂(如AZD5069)阻断中性粒细胞募集。自噬抑制剂(羟氯喹HCQ)通过调节LC3-II/Beclin-1复合物同时影响两种过程，展现协同治疗潜力。

未来研究方向
需要建立更精确的CRCLM动物模型验证MUC13/GLI2等生物标志物的临床价值。针对NETosis-anoikis交叉通路的双靶点药物设计，如同时抑制PADI4和FAK的化合物，可能成为突破方向。液体活检技术检测循环肿瘤细胞(CTCs)表面anoikis相关蛋白与血浆NETs标志物的组合，有望开发无创诊断新方法。