PRAG1通过FBXO11-SNAIL1轴促进胆管细胞上皮-间质转化并加速胆道闭锁肝纤维化进程

南京医科大学团队针对胆道闭锁(BA)肝纤维化(LF)机制展开研究，发现假激酶PRAG1通过结合FBXO11阻断SNAIL1泛素化降解，促进胆管细胞EMT（上皮-间质转化）和胶原沉积，为BA靶向治疗提供新策略。

　　

胆道闭锁(BA)是婴儿期最严重的胆汁淤积性肝病，尽管早期进行Kasai手术，仍有超半数患儿面临进行性肝纤维化(LF)的威胁。这种纤维化进程与胆管细胞的上皮-间质转化(EMT)密切相关——当胆管上皮细胞失去极性获得迁移能力时，会加速细胞外基质(ECM)沉积。然而，驱动这一过程的关键分子机制尚未阐明。南京医科大学附属儿童医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，首次揭示假激酶PRAG1通过调控FBXO11-SNAIL1轴促进EMT的新机制。

研究人员采用46例BA患儿肝组织样本和胆管结扎(BDL)小鼠模型，结合人肝内胆管上皮细胞(HIBECs)实验，通过免疫组化、qPCR、免疫共沉淀(Co-IP)和蛋白质稳定性检测等技术，系统解析了PRAG1在LF中的作用。

PRAG1在BA和BDL模型中高表达并定位于胆管上皮细胞
BA患者肝组织中PRAG1 mRNA和蛋白水平显著升高，且与胆管细胞标志物KRT19、间质标志物ACTA2(α-SMA)表达呈正相关。在BDL小鼠模型中，PRAG1同样富集于增生的胆管周围，其表达水平随纤维化程度加重而递增。

PRAG1诱导胆管细胞EMT和纤维化表型
体外实验显示，过表达PRAG1的HIBECs中上皮标志物CDH1(E-cadherin)下调，间质标志物VIM(波形蛋白)、ACTA2及纤维化标志物COL1A1(I型胶原)、FN1(纤连蛋白)显著上调，同时细胞增殖能力增强。关键转录因子SNAIL1在PRAG1过表达后呈现表达升高且降解延迟的特征。

PRAG1-FBXO11-SNAIL1调控轴的分子机制
研究人员发现PRAG1能与E3泛素连接酶FBXO11直接结合。正常情况下FBXO11通过泛素-蛋白酶体途径降解SNAIL1以抑制EMT，而PRAG1通过"劫持"FBXO11阻断其对SNAIL1的降解作用，从而稳定SNAIL1蛋白水平，最终促进EMT进程。

这项研究不仅阐明PRAG1是BA肝纤维化的新型促进因子，更揭示其通过非催化性的蛋白互作调控SNAIL1稳定性的新机制。鉴于PRAG1特异性表达于病变胆管细胞的特点，该发现为开发靶向PRAG1-FBXO11互界面的抗纤维化药物提供了理论依据，对改善BA患儿预后具有重要临床意义。