DNA低甲基化修饰的lncRNA MALAT1通过NF-κB信号通路调控胆固醇代谢和炎症反应促进动脉粥样硬化性心血管疾病进展

本研究针对类风湿关节炎(RA)缺乏高灵敏度诊断标志物的临床难题，通过整合生物信息学分析和实验验证，发现hsa_circ_0092125及其宿主基因G6PD在RA患者外周血单核细胞(PBMCs)中显著上调（分别升高4.35倍和2.23倍），ROC曲线显示G6PD诊断AUC达0.7824。该研究首次揭示circRNA-G6PD轴可能通过调节免疫代谢参与RA发病，为开发新型诊断标志物和靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

类风湿关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，全球约1%人口深受其害，尤其青睐40-70岁女性群体。这种疾病不仅导致关节畸形和功能丧失，更使患者寿命缩短3-10年。尽管临床上使用类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)等标志物，但其敏感性和特异性仍不尽如人意。近年来，占人类基因组98%以上的非编码RNA(ncRNA)逐渐成为研究热点，其中环状RNA(circRNA)因其特殊的闭合环状结构、抗核酸酶降解的特性以及组织特异性表达模式，被视为极具潜力的疾病标志物。

为探索circRNA在RA中的调控机制，伊朗霍尔木兹甘医科大学的研究团队开展了一项创新性研究。他们通过整合生物信息学分析和临床样本验证，首次发现hsa_circ_0092125/G6PD轴可能通过调节免疫代谢参与RA发病机制，相关成果发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》。

研究人员采用多组学联用策略：从GEO数据库获取三个数据集(GSE124373、GSE169082、GSE189338)的转录组数据，使用GEO2R和limma包进行差异表达分析；通过DAVID进行基因功能富集分析，STRING数据库构建蛋白质相互作用(PPI)网络；结合CircMine和StarBase数据库预测circRNA-miRNA-mRNA调控网络；最后收集25例RA患者和25例健康对照者的PBMCs样本进行qPCR验证，采用Pfaffl法进行数据分析。

研究结果部分：
3.1 DEGs在RA中的表达特征
分析发现RA患者PBMCs中存在1366个差异表达mRNA(DEMs)、47个circRNA(DECs)和223个miRNA(DEMIs)，其中hsa_circ_0092125显著上调。火山图和热图直观展示了这些分子的表达差异。

3.2 DEMs的功能富集分析
GO分析显示上调DEMs主要富集于免疫反应、炎症应答等生物学过程，KEGG通路分析揭示其与NF-κB信号通路、TNF信号通路等显著相关。下调DEMs则与抗原呈递、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等通路相关。

3.3 枢纽基因鉴定和ceRNA网络构建
PPI网络鉴定出CD68、CXCL8、IL1B等15个枢纽基因。通过整合分析构建的ceRNA网络显示，hsa_circ_0092125可能通过吸附miRNA调控G6PD等关键基因表达。

3.4 hsa_circ_0092125和G6PD在RA中的上调
qPCR验证显示hsa_circ_0092125和G6PD在RA患者中表达分别升高4.35倍和2.23倍，虽然与RF、anti-CCP等临床指标无显著相关性，但提示其可能参与独立于自身抗体产生的病理机制。

3.5 ROC曲线分析
G6PD展现出较好的诊断价值(AUC=0.7824)，而hsa_circ_0092125诊断效能中等(AUC=0.7072)，二者联合可能提高RA诊断准确性。

讨论部分深入阐释了研究发现的理论价值：G6PD作为磷酸戊糖途径(PPP)限速酶，其上调可能满足RA免疫细胞在慢性炎症状态下对NADPH的代谢需求；而hsa_circ_0092125的上下文依赖性表达（在肿瘤中下调而在RA中上调）凸显了circRNA调控的复杂性。研究创新性地将circRNA与免疫代谢联系起来，不仅为理解RA发病机制提供了新视角，更为开发基于circRNA的诊疗策略奠定了理论基础。

尽管存在样本量有限、缺乏功能实验验证等局限性，这项研究仍具有重要意义。未来研究可拓展至滑膜组织，通过基因操作明确hsa_circ_0092125/G6PD轴的具体功能，并探索靶向该通路的新型治疗策略，为RA的精准医疗开辟新途径。