基于生物信息学的肝细胞癌免疫逃逸相关预后基因鉴定及免疫浸润分析揭示CEP55/GPAA1/PIGU关键调控网络

本研究针对肝细胞癌(HCC)免疫治疗中免疫逃逸机制不明的问题，通过TCGA和ICGC数据库挖掘，结合差异表达分析、GO/KEGG富集、LASSO-Cox回归建模等方法，鉴定出CEP55、GPAA1和PIGU三个关键预后基因，构建的风险模型AUC>0.6。研究发现这些基因通过调控CD4+T细胞/NK细胞浸润及IDO2/CD276等免疫检查点影响HCC进展，为个体化免疫治疗提供新靶点。论文发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》。

　　

肝细胞癌作为全球第五大高发恶性肿瘤，其治疗面临手术切除率低、化疗耐药和免疫治疗响应率不足等严峻挑战。尽管PD-L1/ VEGF联合疗法成为主流方案，但肿瘤通过干扰素γ(IFN-γ)、Toll样受体(TLRs)和免疫检查点(如PD-1/CTLA4/CD47)等途径实现免疫逃逸，导致JAK1/STAT1通路异常激活，形成免疫抑制微环境。现有标志物如甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(DCP)存在特异性不足的问题，亟需发现新型预后标志物以改善临床决策。

昆明医科大学第二附属医院的研究团队通过整合TCGA-LIHC和ICGC数据库的374例HCC样本与50例正常对照，采用多组学分析策略揭示了免疫逃逸相关基因的调控网络。研究首先通过DESeq2筛选出4489个差异表达基因(DEGs)，其中3259个上调基因显著富集于DNA复制、PPAR信号通路等生物过程；继而从182个免疫相关基因(IRGs)中筛选出8个候选基因，最终通过LASSO回归和Cox比例风险模型确定CEP55、GPAA1和PIGU构成的风险评分模型(Riskscore=0.4145CEP55+0.3989GPAA1+0.0959*PIGU)。该研究发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》。

关键技术包括：1)从TCGA和ICGC数据库获取374例HCC的RNA-seq数据；2)DESeq2进行差异表达分析(adj.P<0.05, |log₂FC|>1)；3)GO/KEGG富集分析揭示2123个功能条目；4)LASSO回归结合10折交叉验证筛选特征基因；5)ssGSEA量化28种免疫细胞浸润程度；6)GDSC数据库分析138种化疗药物敏感性。

主要研究发现包括：

1. 差异表达与富集分析：上调基因显著富集于细胞周期相关通路，下调基因涉及代谢调控。候选基因ZC3H3等8个基因与免疫逃逸密切相关。

2. 风险模型构建：CEP55通过JAK2-STAT3-MMPs通路促进HCC转移；GPAA1作为GPI转酰胺酶复合体亚基，通过SF3B4结合驱动肿瘤增殖；PIGU则激活NF-κB信号通路。模型在验证集中3年AUC达0.68。

3. 免疫微环境特征：高风险组CD4⁺T细胞和NK细胞浸润减少，而IDO2(r=-0.32,P<0.001)和CD276(B7-H3)表达升高，形成免疫抑制微环境。ESTIMATE分析显示高风险组ImmuneScore升高而StromalScore降低。

4. 治疗敏感性预测：高风险组对CDK4/6抑制剂PD-0332991和MEK抑制剂AZD6244敏感性增加，CEP55表达与PD-0332991敏感性呈正相关(r=0.45)。

临床样本验证显示：30对HCC组织中CEP55蛋白表达量是癌旁的3.2倍(P<0.001)，GPAA1和PIGU分别上调2.8倍和2.5倍。免疫组化证实这些蛋白在肿瘤组织特异性高表达。

该研究创新性地构建了基于免疫逃逸基因的HCC预后模型，揭示CEP55/GPAA1/PIGU网络通过调控免疫检查点和细胞周期驱动肿瘤进展。特别是发现IDO2与预后基因的负相关关系，为联合IDO抑制剂与免疫检查点阻断治疗提供理论依据。局限性在于ICGC验证集缺乏详细临床数据，未来需通过类器官模型验证PD-0332991与MEK抑制剂的协同效应。这些发现为HCC的精准免疫治疗策略制定提供了重要分子标志物。