Harmine通过抑制氧化磷酸化调控细胞外腺苷介导的巨噬细胞极化治疗子宫内膜异位症

来自中国的研究团队针对子宫内膜异位症(EMs)的代谢-免疫调控难题，开展Harmine靶向氧化磷酸化(OXPHOS)和巨噬细胞极化的机制研究。发现该生物碱通过抑制线粒体OXPHOS降低胞外腺苷(eADO)水平，促使促炎型Mφ1巨噬细胞增多，显著缩小异位病灶(P<0.05)，为开发代谢免疫联合疗法提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了天然化合物Harmine在子宫内膜异位症治疗中的双重机制。当线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)系统被Harmine抑制时，不仅引发子宫内膜异位基质细胞(EESCs)的线粒体过度分裂和活性氧(ROS)水平下降(P<0.05)，更关键的是切断了胞外腺苷(eADO)的代谢供应——这种OXPHOS副产物原本会促进免疫抑制型Mφ2巨噬细胞浸润。

通过Seahorse能量代谢分析仪和RNA-seq技术，研究者捕捉到Harmine对HIF-1信号通路的精准调控。在动物模型中，治疗组小鼠的腹膜液里促炎型Mφ1比例显著升高(Wilcoxon检验P<0.05)，伴随ATP和eADO水平同步下降。电子显微镜下可见EESCs线粒体出现明显空泡化，JC-1荧光探针则检测到膜电位崩溃——这些现象在正常子宫内膜细胞(NESCs)中轻微得多，说明Harmine对病变细胞具有选择性杀伤作用。

研究团队特别指出，CD73/eADO腺苷通路在病灶微环境异常活跃，这可能是免疫逃逸的关键环节。虽然目前受限于原代细胞传代难题，但采用RAW264.7巨噬细胞系进行的共培养实验已初步证实：当OXPHOS被Harmine阻断后，巨噬细胞的极化平衡确实向抗肿瘤Mφ1表型倾斜。这项发现不仅为子宫内膜异位症提供了"代谢重编程+免疫调节"的创新治疗思路，更为其他腺苷依赖性肿瘤的联合治疗策略提供了重要参考。