综述：光动力联合疗法在癌症治疗中的协同策略：机制、纳米技术及临床应用

《Frontiers in Oncology》：Synergistic strategies in photodynamic combination therapy for cancer: mechanisms, nanotechnology, and clinical translation

光动力疗法（PDT）通过激活光敏剂产生ROS诱导细胞死亡，兼具直接杀伤肿瘤细胞、破坏血管和激活免疫系统的作用。PDT与光热、放疗、化疗、靶向及免疫疗法结合可增强疗效并降低副作用，但仍面临肿瘤缺氧、激光穿透浅及光敏剂选择性不足等挑战，需进一步研究优化。

　　光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）作为一种非侵入性和高度选择性的癌症治疗手段，近年来因其独特的特性受到越来越多的关注。PDT通过使用近红外激光照射激活光敏剂，从而产生活性氧物种（Reactive Oxygen Species, ROS），并诱导肿瘤细胞的毒性反应。这种疗法的吸引力在于其能够精准地针对肿瘤组织，同时对正常组织的损伤较小，这使得它在肿瘤治疗领域具有重要潜力。然而，PDT也面临一些挑战，例如激光穿透深度有限，影响了其对深部肿瘤的治疗效果；ROS的生成受多种因素影响，导致治疗效果的不确定性。此外，光敏剂的靶向性和自毒性问题也限制了其在肿瘤治疗中的应用。为了解决这些问题，研究人员开始探索将PDT与其他传统癌症治疗方式相结合的策略，如光热疗法、放射治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，以增强其抗肿瘤效果并减少副作用。

PDT的机制主要包括三个核心部分：光敏剂、适当波长的激光以及细胞内的氧气。当光敏剂被引入体内后，特定波长的激光照射会激活其分子结构，使其从基态（S°）跃迁至激发态（S?），部分能量以荧光形式释放，而另一部分则通过非辐射跃迁转化为激发三线态（T?）。这一过程会促使光敏剂与氧气发生反应，产生高活性的单线态氧（1O?）以及其他自由基，这些物质能够破坏细胞内的蛋白质、脂质和DNA，进而诱导细胞死亡。细胞死亡的机制可以是凋亡、坏死或自噬，具体取决于光敏剂在细胞内的分布位置以及治疗条件。此外，PDT还能通过破坏肿瘤血管结构，引起局部缺氧，从而增强免疫反应，激发机体对肿瘤的抗肿瘤能力。

光敏剂根据其化学结构和临床应用特点被分为几代。第一代光敏剂，如血卟啉衍生物（Hematoporphyrin Derivatives, HpD）及其衍生物（如光卟啉，Photofrin），已被批准用于临床治疗。这些光敏剂具有较长的体内保留时间，但同时也存在一些问题，如光敏剂的化学纯度较低、穿透深度不足以及在正常组织中的高积累，可能导致光毒性反应。第二代光敏剂主要通过合成方式获得，如5-氨基乙酰丙酸（5-Aminolevulinic acid, ALA），它在体内转化为原卟啉IX后才具有光敏活性。第二代光敏剂具有更高的化学纯度、更稳定的氧释放以及更好的组织穿透能力，但仍存在水溶性差的问题，限制了其在某些治疗途径中的应用。第三代光敏剂则在设计上更加注重肿瘤组织的特异性结合能力，同时减少对健康组织的损伤。为了提高光敏剂的靶向性和生物利用度，一些研究尝试将其与单克隆抗体结合，以增强其在肿瘤部位的积累，同时减少药物剂量。

尽管PDT在临床试验中显示出良好的抗肿瘤效果，但其在实际应用中仍然存在一定的局限性。例如，光敏剂的毒性问题、激光穿透深度不足、以及肿瘤微环境中的缺氧状态都会影响PDT的疗效。此外，光敏剂在治疗后需要患者在暗环境中停留一段时间，以避免光敏反应对皮肤造成损伤，这也给患者带来了一定的不便。因此，研究者们开始探索将PDT与其他疗法相结合的策略，以克服这些限制并提升整体治疗效果。

PDT与光热疗法（Photothermal Therapy, PTT）的结合显示出良好的前景。光热疗法通过光热剂在激光照射下产生高温，从而破坏肿瘤细胞。而PDT则通过光敏剂生成ROS，破坏细胞结构。两者的协同作用可以增强PDT的治疗效果，例如通过提高光敏剂的细胞内递送效率、改善肿瘤部位的血供和氧含量，从而促进ROS的生成。同时，PDT产生的ROS还能破坏光热剂在细胞内的功能，减少对正常细胞的损伤。这种联合疗法在多个研究中被证实能够有效提高抗肿瘤效果，同时降低治疗的副作用。例如，研究人员通过将金纳米颗粒与光敏剂结合，制备出新型的纳米PDT/PTT复合治疗系统，提高了ROS的生成率和治疗效果。

PDT与放射治疗（Radiotherapy, RT）的结合也显示出良好的协同效应。放射治疗通过高能射线破坏肿瘤细胞的DNA，但其对肿瘤微环境中的缺氧状态较为敏感。而PDT能够通过产生ROS和破坏肿瘤血管，提高肿瘤对放射治疗的敏感性。此外，PDT还能减少放射治疗所需的剂量，从而降低对正常组织的损伤。一些研究表明，PDT与RT的联合使用能够显著提高患者的生存率和生活质量，特别是在治疗深部肿瘤和转移性肿瘤方面具有优势。

在化疗方面，PDT的结合策略能够有效减少化疗药物的剂量，同时克服多药耐药（Multidrug Resistance, MDR）问题。一些研究发现，PDT能够通过干扰肿瘤细胞膜上的药物外排泵（如P-glycoprotein），从而增强化疗药物的细胞内积累，提高其抗肿瘤效果。此外，PDT还能促进化疗药物在肿瘤部位的特异性分布，减少对正常组织的损伤。例如，通过将光敏剂与化疗药物结合，形成一种新型的纳米药物递送系统，研究人员发现这种系统能够有效提高治疗效果，同时降低药物的毒性。

PDT与免疫治疗的结合也是当前研究的一个热点。免疫治疗通过激活机体的免疫系统来攻击肿瘤细胞，而PDT能够通过诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）来增强免疫反应。PDT在治疗过程中产生的损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）能够激活树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）和T细胞，从而增强机体对肿瘤的免疫应答。此外，PDT还能与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）结合，提高肿瘤的免疫敏感性，增强免疫治疗的效果。

PDT与靶向治疗的结合则主要通过改进光敏剂的靶向性来实现。被动靶向策略利用肿瘤微环境中的增强渗透和滞留效应（Enhanced Permeability and Retention, EPR效应），使得纳米颗粒能够更有效地在肿瘤组织中积累。而主动靶向策略则通过在光敏剂表面修饰特定的配体（如抗体、肽、叶酸等），使其能够特异性地结合到肿瘤细胞表面的受体，提高其在肿瘤部位的富集程度。这些靶向策略不仅增强了PDT的治疗效果，还减少了对正常组织的损伤，提高了治疗的安全性。

随着纳米技术和人工智能（Artificial Intelligence, AI）的发展，PDT与其他疗法的联合应用正在不断取得新的进展。纳米载体能够有效提高光敏剂的递送效率和靶向性，而AI技术则有助于优化治疗方案，提高治疗的个性化和精准度。这些技术的结合为PDT在癌症治疗中的应用提供了新的可能性，也为未来的临床转化奠定了基础。

综上所述，PDT作为一种新型的癌症治疗手段，其在多种治疗策略中的应用显示出巨大的潜力。通过与光热疗法、放射治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗的结合，PDT能够克服自身的局限性，提高治疗效果并减少副作用。然而，目前关于PDT联合治疗的基础研究和临床试验仍然较为有限，需要更多的研究来验证其安全性和有效性。未来的研究应重点关注如何提高光敏剂的靶向性和生物利用度，以及如何优化激光照射参数，以提高治疗效果。此外，随着纳米技术和AI技术的发展，PDT的临床应用前景将更加广阔，有望成为癌症治疗的重要组成部分。