癌症免疫治疗新视角：lncRNA与免疫检查点动态协同调控网络的构建与功能解析

本研究针对肿瘤免疫逃逸机制中lncRNA与免疫检查点(ICP)协同作用不明的关键问题，通过整合81,186组lncRNA-mRNA互作数据和蛋白互作网络，构建了15种癌症的阶段特异性协同评分模型(ssLIss)。研究发现MALAT1、CRNDE等关键lncRNA通过可变协同模式动态调控PD-1/PD-L1通路，其网络特征可预测患者生存期（HR=1.82,P<0.01）并区分免疫治疗响应（AUC=0.95），为肿瘤免疫微环境调控提供新靶点。

　　

在肿瘤与免疫系统的复杂博弈中，免疫检查点(Immune Checkpoint, ICP)介导的逃逸机制已成为癌症治疗的重要靶点。尽管PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法取得突破，但临床响应率不足50%的困境提示着调控网络的复杂性。近年研究发现，长度超过200nt的长链非编码RNA(lncRNA)不仅能调控肿瘤发生，还通过干扰素通路等机制影响免疫治疗效果。然而，lncRNA如何与ICP协同参与癌症进展的动态调控？这种协同关系是否具有阶段特异性？这些问题成为破解肿瘤免疫耐药机制的关键。

哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院的研究团队在《Briefings in Bioinformatics》发表的研究中，通过整合TCGA等数据库的15种癌症多组学数据，构建了首个lncRNA-ICP动态协同网络。研究创新性地开发了阶段特异性协同评分(ssLIss)，发现MALAT1等lncRNA通过可变协同模式调控免疫微环境，其网络特征不仅能预测患者预后，还可作为免疫治疗响应的生物标志物。

研究采用多组学整合分析技术路线：1)基于STRING数据库构建蛋白互作网络，整合81,186组实验验证的lncRNA-mRNA互作数据；2)开发ssLIss算法量化阶段特异性协同关系；3)利用xCell算法解析免疫细胞浸润特征；4)通过空间转录组技术验证SKCM样本中的协同互作；5)采用mlr3机器学习平台构建免疫治疗响应预测模型。

【lncRNA-ICP协同网络的构建与特征】
通过整合TCGA中15种癌症的转录组数据，研究发现BLCA等癌种呈现较低的整体协同强度。约68%的协同对仅在一个阶段显著相关，但MALAT1、CRNDE等lncRNA在>10种癌症中持续发挥作用。模块分析显示，包含EIF4A3等基因的模块2参与mRNA监视通路，且在PD-1相关互作中占比达41%。

【动态调控模式解析】
研究将协同关系分为四类：早期特异型（如ACC中的SNHG1）、晚期特异型（STAD中占63%）、阶段通用型和模式转换型。值得注意的是，MALAT1-IL11RA对在STAD晚期呈正相关(r=0.57)，却在KIRP中表现为早期负相关。空间转录组证实，SNHG16-PTBP1协同对在SKCM晚期样本中共定位比例达82%，而MALAT1-NAB2则呈现空间互斥。

【免疫微环境调控】
xCell分析揭示，CD4⁺ Tcm细胞与MALAT1呈正相关，而M1巨噬细胞则显著负相关(P<1×10^-5)。单细胞数据显示，MALAT1在CD4⁺ Tcm中的表达量是M1巨噬细胞的3.2倍。这种"基因-细胞"关联在85%的癌种中保持稳定，提示存在保守调控机制。

【临床转化价值】
晚期特异性基因特征可显著区分患者生存（P=0.003），基于STAT1等4个标志物构建的LMT模型在独立队列中AUC达0.95。特别发现，响应组患者治疗后协同网络评分降低42%，而耐药组无显著变化。Boruta算法筛选出的TNFSF14等驱动基因，与FENDRR的协同作用主要发生在癌症早期。

该研究首次系统描绘了lncRNA-ICP协同网络的动态演化规律，揭示了三层生物学意义：1) 发现阶段特异性协同模块可作为癌症进展的"分子分期"标志；2) 阐明MALAT1等lncRNA通过稳定"基因-免疫细胞"关联调控微环境；3) 提供STAT1等可转化生物标志物。这些发现为开发联合靶向lncRNA和ICP的精准免疫策略奠定理论基础，特别是揭示晚期癌症中协同网络的独特特征，为克服免疫治疗耐药提供新思路。