多组学整合分析揭示缺血性脑卒中新型遗传位点与候选基因的分子机制

本研究通过整合GWAS Catalog、MEGASTROKE和Open GWAS三大数据库的基因组数据，鉴定出124个缺血性脑卒中(IS)新遗传位点，发现CPNE1、HSD17B12等候选基因通过脂代谢、铁稳态等通路参与发病。结合eQTL/pQTL、孟德尔随机化(MR)和单细胞测序技术，首次构建了StrokeGene智能分析平台，为IS精准防治提供新靶点。

　　

缺血性脑卒中(Ischemic Stroke, IS)作为致残和致死的主要病因，其复杂的遗传机制仍是未解之谜。尽管溶栓治疗能挽救部分脑组织，但多数患者仍面临运动障碍、认知衰退等长期后遗症。当前研究面临三大瓶颈：已知遗传位点功能阐释不足、多组学数据整合缺乏、跨平台分析工具缺失。

针对这些问题，大理大学临床医学院联合内蒙古大学生命科学学院等机构的研究团队，在《Molecular Therapy Nucleic Acids》发表了突破性成果。研究通过meta分析整合62,100例IS患者和1,234,808例对照的GWAS数据，结合转录组(eQTL)、蛋白质组(pQTL)和单细胞测序技术，首次构建了从遗传变异到分子机制的完整证据链。关键技术包括：1)基于欧洲人群的三队列GWAS meta分析；2)利用GTEx v8和SYNAPSE数据库进行脑组织特异性eQTL/pQTL定位；3)孟德尔随机化(MR)与共定位分析验证因果关联；4)小鼠MCAO模型单细胞转录组解析细胞异质性；5)开发基于大语言模型的StrokeGene知识库。

基因组meta分析发现124个新位点
通过分析24,640,797个遗传变异，鉴定出157个达到基因组显著性(p<5×10^-8)的位点，其中124个为全新发现。基因富集分析显示这些位点显著富集于AGE-RAGE糖尿病并发症通路(涉及H₂O₂调控)和动脉粥样硬化相关脂代谢通路。

eQTL-pQTL联合分析锁定52个关键基因
在13个脑区中发现37,331个显著eQTL关联，其中52个基因在转录组和蛋白质组层面均显示调控效应。基底神经节区域呈现最强的SNP-蛋白关联信号(3,312对)，提示该区域在IS中的核心地位。

孟德尔随机化验证7个因果基因
采用IVW-MR方法发现CPNE1(钙依赖性磷脂结合蛋白)、HSD17B12(脂肪酸代谢酶)和SFXN4(线粒体铁转运体)等7个基因与IS存在因果关联(MR p<0.05)，共定位分析PP.H4>0.5进一步支持其生物学合理性。

单细胞测序揭示内皮细胞特异性表达
对58,363个小鼠脑细胞的分析显示，SFXN4在MCAO模型内皮细胞中表达显著上调(p<0.0001)，而HSD17B12在少突胶质细胞中异常激活，证实了血管功能障碍与髓鞘损伤的分子关联。

动物模型验证致病机制
通过MGI数据库检索发现，HSD17B12敲除小鼠表现出脂肪酸代谢紊乱和血小板活化异常，与临床IS病理特征高度吻合。值得注意的是，CPNE1靶向药物茶碱已获批临床应用，为快速转化提供可能。

这项研究开创性地构建了IS多组学研究范式：从GWAS发现到分子机制阐释，再到药物靶点预测。开发的StrokeGene平台整合337项遗传研究数据，支持ERNIE-Speed模型驱动的智能问答，显著提升研究效率。未来可进一步探索表观遗传调控和代谢组学维度，推动IS分层诊疗体系的建立。