综述：长链非编码RNA MALAT1在纤维化疾病中的关键作用

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）MALAT1在肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和心肌纤维化等疾病中的分子机制，揭示了其通过吸附miRNA（如miR-181a/miR-503）和调控TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等通路促进纤维化进程的作用，并总结了靶向MALAT1的核酸药物（ASO/siRNA）和小分子抑制剂治疗策略，为纤维化疾病的诊断和治疗提供了新思路。

　　

MALAT1的生物学特性

MALAT1（转移相关肺腺癌转录本1）是一种长度超过8000 nt的lncRNA，位于人类染色体11q13上，在哺乳动物中高度保守。其成熟过程涉及RNase P和RNase Z的切割，形成稳定的6.7 kb核内片段和61 nt的胞质小RNA（mascRNA）。独特的3'端三螺旋结构赋予MALAT1核酸外切酶抗性，使其半衰期长达9-16小时。

生理功能与病理关联

在神经发育中，MALAT1通过调控突触细胞黏附分子（如neuroligin 1）影响海马神经元突触密度。骨骼肌形成过程中，MALAT1表达与肌生成抑制素（myostatin）呈负相关，沉默MALAT1可抑制肌细胞增殖。血管生成方面，MALAT1敲除小鼠表现为视网膜血管化延迟，其通过调节内皮细胞迁移/增殖平衡影响血管发芽。

纤维化疾病中的核心作用

肝纤维化

MALAT1通过EVs递送激活肝星状细胞（HSCs），上调Wnt/β-catenin信号通路和胶原标志物（α-SMA/Col1α1）。作为ceRNA吸附miR-101b可解除对Rac1的抑制，促进HSCs增殖；而miR-181a-5p的吸附则激活TLR4/NF-κB炎症通路。

肺纤维化

在二氧化硅诱导的肺纤维化中，MALAT1/miR-503轴驱动上皮-间质转化（EMT）；LPS刺激下MALAT1促进M1型巨噬细胞活化，而IL-4环境中其下调增强M2型促纤维化表型。

肾纤维化

m⁶A修饰增强的MALAT1通过miR-145/FAK通路加重肾纤维化；在糖尿病肾病中，MALAT1/miR-141-3p/IL6ST轴促进肾小管损伤，而中药芪黄益肾颗粒可通过抑制MALAT1缓解纤维化。

心肌纤维化

心肌梗死后的MALAT1过表达通过抑制miR-145增强TGF-β1信号，导致心脏成纤维细胞活化和胶原沉积。褪黑素则通过调控MALAT1/miR-141/NLRP3轴改善糖尿病心肌病纤维化。

靶向治疗策略

核酸药物：

• 锁核酸修饰的ASO（如cEt-gapmer）在肝/肾组织中显示高效敲除效果
• 胆固醇偶联异源双链寡核苷酸（Chol-HDO）可突破血脑屏障靶向中枢
  小分子药物：
• 二苯基呋喃衍生物DPFp8特异性结合MALAT1三螺旋结构
• 紫杉醇通过TLR4/NF-κB通路下调MALAT1缓解急性肾损伤
• 人参皂苷Rg1通过Lamc1/PI3K/AKT通路激活星形胶质细胞修复脊髓损伤

挑战与展望

当前MALAT1检测技术（如CRISPR/Cas12a介导的m⁶A单碱基成像）已实现单细胞精度，但器官特异性递送（如肺部的雾化ASO）和免疫原性控制仍是治疗难点。未来需结合人工智能预测模型（如RmsdXNA）优化靶向策略，推动从纤维化到癌症的早期干预。