FAK抑制通过调控CXCL10分泌增强CD8+T细胞浸润促进胰腺癌免疫治疗

本研究揭示了黏着斑激酶（FAK）在胰腺癌（PC）免疫微环境中的关键作用，通过单细胞测序、类器官共培养及双人源化小鼠模型证实：FAK抑制可显著促进CXCL10分泌，增强CD8+T细胞浸润，并与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同抗肿瘤效应，为胰腺癌联合免疫治疗提供了新靶点。

　　

FAK与胰腺癌免疫微环境的关联性

单细胞测序分析33,794个细胞显示，胰腺癌（PDAC）组织中上皮细胞和基质细胞显著增多，而T细胞浸润减少。FAK在上皮细胞中高表达，其表达水平与CD8⁺T细胞浸润密度呈负相关。细胞通讯分析发现，FAK^low上皮细胞通过CXCL信号通路与T细胞增强相互作用，提示FAK可能通过调控趋化因子网络抑制免疫应答。

FAK抑制增强免疫杀伤效应的实验验证

采用患者来源类器官（PDO）与PBMCs共培养系统发现，FAK抑制剂VS-6063（IC₅₀=5.518 μM）通过抑制p-AKT磷酸化直接抑制肿瘤增殖，同时显著提升PBMCs中CD69⁺活化T细胞比例（p<0.01）和CD8⁺IFN-γ⁺效应T细胞数量（p<0.001）。FAK敲除的BXPC3细胞（BXPC3-FAK-KD）共培养实验进一步验证该现象。

动物模型中的协同治疗效应

在KPC小鼠移植瘤模型中，VS-6063（100 mg/kg）治疗使肿瘤体积缩小42%（p<0.01），CD8⁺T细胞浸润增加3.1倍（p<0.001）。双人源化模型显示，FAK抑制联合抗PD-1治疗使肿瘤生长抑制率达67%（p<0.0001），显著优于单药组。机制研究发现，FAK敲除通过上调CXCL10表达（mRNA水平增加4.8倍，p<0.0001）招募CD8⁺T细胞，而CXCL10中和抗体可逆转该效应。

CXCL10介导的免疫调控轴

单细胞通讯网络分析揭示FAK^low肿瘤细胞是CXCL10主要来源。体内实验证实，局部注射CXCL10重组蛋白（50 μg/kg）可使肿瘤内CD8⁺T细胞增加2.7倍（p<0.01），肿瘤重量降低39%（p<0.05）。TIMER数据库分析显示FAK表达与CD8⁺T细胞、NK细胞呈负相关（r=-0.32），与Th2细胞正相关（r=0.28），提示其广谱免疫调节潜力。

临床转化价值与展望

该研究首次阐明FAK-CXCL10-CD8⁺T细胞轴在胰腺癌免疫逃逸中的作用，突破传统认为FAK仅调控肿瘤转移的认知。FAK抑制剂与PD-1抗体的协同效应为"冷肿瘤"免疫治疗提供新策略，目前已有5项相关临床试验进入II期（NCT04331041等）。未来需探索FAK调控CXCL10的表观遗传机制及其在CAR-T联合疗法中的应用。