Angew?|?DNA编码化合物库的合理设计策略在药物发现中的应用

　　

2025年7月26日，中国科学院上海药物研究所陆晓杰课题组针对药物发现筛选技术中DNA编码化合物库的合理构建策略进行了综述，并以“Rational Design Strategies in DNA-Encoded Libraries for Drug Discovery”为题发表于期刊Angewandte Chemie International Edition。

DNA编码文库（DNA-Encoded Library, DEL）已成为药物早期发现阶段中极具变革性的筛选平台。其核心优势在于可将数以亿计的化合物与唯一标识的DNA条形码进行共价连接，实现极高通量的筛选，极大提升了筛选规模与效率，降低了资源消耗与成本。尽管如此，传统DEL技术主要基于“组合化学+编码”逻辑，侧重大规模的随机构建与广覆盖式探索。这种方式在早期展示出对常规靶点的识别潜力，但在面对结构复杂、口袋浅小或动态柔性的“难成药”靶点时，其筛选命中率往往较低。因此，合理的DEL库设计正日益成为提升筛选效率和命中质量的关键策略。

该综述系统梳理了DEL的发展历程，聚焦于提升命中质量和筛选成功率的化合物库创新构建策略。具体包括基于片段的DEL策略利用最小结构单元探索化学空间；引入共价基团实现对特定残基的不可逆共价结合；以及针对特定蛋白或结合模体设计的靶向性集中文库。这些进展共同标志着DEL技术正从盲目、经验式筛选逐步转向更具策略性的应用模式。

上海药物所博士研究生王旭东，四川大学华西医院助理研究员李林洁，上海药物所硕士研究生沈萱婧为本论文共同第一作者。上海药物所陆晓杰研究员为本论文通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项和上海市科委等项目的资助。

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202511839

DNA编码化合物库的理性构建策略

（供稿部门：陆晓杰课题组）