巨噬细胞中TREM2-AR轴通过APOE介导的免疫抑制促进前列腺癌进展的机制研究

本研究针对前列腺癌免疫治疗耐药难题，揭示了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中TREM2-AR信号轴的关键作用。研究人员发现APOE通过激活TREM2-DAP12-Src-Syk-STAT3-RORγ通路诱导AR表达，驱动Il10/Tgfb1/Il23a/Ccl2转录激活，形成免疫抑制微环境。该研究为克服内分泌治疗和免疫检查点治疗(ICT)耐药提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

前列腺癌作为男性最高发的恶性肿瘤，尽管雄激素剥夺治疗(ADT)和雄激素受体信号抑制剂(ARSIs)如恩杂鲁胺(ENZA)能有效控制早期病情，但绝大多数患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。这一临床困境背后，肿瘤微环境(TME)中免疫细胞的动态变化尤其是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的作用机制尚未阐明。

中山大学附属第五医院的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，首次揭示了巨噬细胞中TREM2-AR轴通过APOE介导的免疫抑制促进前列腺癌进展的分子机制。通过多组学分析和系列功能实验，发现AR⁺TREM2⁺巨噬细胞亚群在前列腺癌组织中显著富集，其通过分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子和促肿瘤因子IL-23、CCL2，构建了有利于肿瘤进展的微环境。

研究采用的关键技术包括：1）临床样本队列分析（53例前列腺癌患者外周血和6例组织标本）；2）条件性基因敲除小鼠模型（TREM2^f/f-Lyz2-cre和Pten^PC-/-小鼠）；3）染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)验证AR转录调控靶点；4）多重免疫荧光(TSA技术)定位TREM2⁺AR⁺巨噬细胞空间分布；5）体外共培养系统评估巨噬细胞-肿瘤细胞互作。

AR与TREM2在巨噬细胞中的共表达特征
通过流式细胞术分析临床样本，发现前列腺癌患者外周血单核细胞和肿瘤浸润巨噬细胞中AR和TREM2表达显著上调，且存在正相关性。多重免疫荧光显示CD68⁺CD206⁺ M2型巨噬细胞中约40%共表达TREM2和AR，显著高于正常组织。

APOE-TREM2调控AR表达的分子机制
质谱分析鉴定出APOE是TREM2结合的主要配体。体外实验证实前列腺癌细胞分泌的APOE通过TREM2-DAP12-Src-Syk-STAT3-RORγ信号级联反应激活AR表达，而STAT3抑制剂C188-9或RORγ抑制剂SR2211能阻断这一过程。

TREM2-AR轴的免疫调节功能
ChIP-qPCR揭示AR直接结合Il10和Tgfb1启动子促进其转录。在TREM2敲除或ENZA处理的巨噬细胞中，IL-10和TGF-β分泌显著减少，CD8⁺ T细胞活化和增殖能力增强。

靶向干预的治疗潜力
在Pten^PC-/-自发前列腺癌模型中，TREM2缺失联合ENZA治疗使肿瘤体积缩小70%，并显著提高抗PD-1疗效。转移实验显示该策略能抑制淋巴结和肝脏转移灶形成。

这项研究的重要意义在于：1）阐明了APOE-TREM2-AR轴作为前列腺癌免疫逃逸的新机制；2）证实巨噬细胞AR可作为转录激活因子调控免疫抑制因子表达；3）为克服CRPC患者的内分泌治疗和免疫治疗耐药提供了"双靶点阻断"策略（TREM2抗体+AR拮抗剂）。该发现不仅拓展了对肿瘤相关巨噬细胞异质性的认知，更为前列腺癌的联合治疗开辟了新途径。