Omentin-1通过AMPK/KLF2/eNOS通路改善母代糖尿病诱导的子代大鼠血管内皮功能障碍的机制研究

本研究针对妊娠期糖尿病(GDM)子代心血管疾病风险增加的问题，通过动物模型探讨了脂肪因子omentin-1对血管内皮功能的保护机制。研究人员发现rh-omentin注射能通过激活AMPK/KLF2/eNOS信号通路，显著改善糖尿病母鼠子代(DMO)的血管收缩异常、内质网应激(ER stress)和氧化应激，为GDM子代心血管并发症的干预提供了新靶点。该成果发表于《Nutrition and Diabetes》，具有重要转化医学价值。

　　

妊娠期糖尿病(GDM)已成为全球公共卫生挑战，约14%的孕妇受其影响。更令人担忧的是，母代高血糖环境会给子代埋下心血管疾病的"代谢记忆"——临床研究显示，GDM母亲所生子女在成年早期即出现高血压、内皮功能障碍等异常。这种跨代效应背后的分子机制尚不明确，但已有证据表明内质网应激(ER stress)和氧化应激可能是关键推手。面对这一科学难题，深圳市宝安区松岗人民医院的研究团队将目光投向了一种具有心血管保护潜力的脂肪因子——omentin-1。

这项发表在《Nutrition and Diabetes》的研究创新性地构建了STZ诱导的GDM大鼠模型，通过6周的rh-omentin干预，系统评估了子代大鼠血管功能变化。研究人员采用离体血管环张力检测、原代内皮细胞分离培养等关键技术，结合AMPK抑制剂Compound C和KLF2 siRNA等分子工具，首次揭示了omentin-1通过AMPK/KLF2/eNOS级联反应改善内皮功能的分子机制。

主要技术方法
研究采用STZ诱导的GDM大鼠模型，通过尾套法和颈动脉插管监测血压变化。分离肠系膜动脉环进行血管反应性检测，使用PE(苯肾上腺素)和Ach(乙酰胆碱)评估血管收缩/舒张功能。原代内皮细胞(AECs)经CD31+/CD45-分选培养，通过Western blot检测AMPK、eNOS等蛋白磷酸化水平，qPCR分析KLF2表达，DAF-FM DA和DCFH-DA分别检测NO和ROS水平。

研究结果

人类omentin-1通过AMPK通路改善母代糖尿病暴露成年子代的内皮功能障碍
血管肌动图显示：DMO+vehicle组对PE的血管收缩反应增强80%，Ach诱导的内皮依赖性舒张降低50%，而rh-omentin干预完全逆转这些异常。Compound C处理可抵消omentin-1的保护作用，证实AMPK通路的关键地位。

人类omentin-1通过AMPK通路缓解内质网应激和氧化应激
Western blot显示DMO+vehicle组PERK/elF2α磷酸化水平升高3倍，ATF6/CHOP表达增加2倍，同时伴随eNOS-Ser¹¹⁷⁷磷酸化减少60%和ROS水平升高。rh-omentin干预使这些指标恢复正常，而AMPK抑制剂可阻断该效应。

人类omentin-1通过AMPK/KLF2/eNOS通路影响内皮功能
KLF2 siRNA转染实验显示：omentin-1通过上调KLF2表达（mRNA增加2.5倍）促进eNOS活化，而AMPK激动剂A769662可模拟该效应。双荧光报告证实KLF2 knockdown会消除omentin-1对内皮功能的改善作用。

结论与意义
该研究首次阐明omentin-1通过三重机制保护GDM子代血管功能：①直接激活AMPKα-Thr¹⁷²磷酸化；②上调KLF2转录因子表达；③促进eNOS-Ser¹¹⁷⁷磷酸化增加NO生物利用度。这一发现不仅解释了GDM跨代心血管风险的分子基础，更为临床转化提供了明确靶点——循环omentin-1水平可能成为GDM子代心血管风险的预测标志物，而外源性omentin-1补充或AMPK/KLF2通路激活有望发展为新干预策略。研究同时提示，针对内质网应激和氧化应激的联合治疗可能是改善代谢编程效应的有效途径。