NRG1融合基因在实体瘤中的全景图谱：25,203例患者的全面鉴定与治疗靶点探索

本研究针对NRG1融合这一新兴致癌驱动因子，通过分析25,203例实体瘤患者的NGS数据，系统鉴定了49例NRG1融合病例（总体频率0.2%），揭示了CD74（29.3%）等36种融合伴侣的分布特征，发现NRG1融合与FGFR1突变、RET融合显著共现。研究首次报道了前列腺癌（0.65%）和乳腺癌（0.47%）中较高的NRG1融合频率，证实了FDA批准的zenocutuzumab等靶向药物的潜在应用价值，为NRG1融合肿瘤的精准治疗提供了重要依据。

　　

在精准肿瘤学领域，NRG1（Neuregulin 1）基因融合正成为炙手可热的研究靶点。作为表皮生长因子（EGF）家族成员，NRG1通过结合ERBB家族受体（如ERBB2/3/4）调控细胞增殖信号。当NRG1与其他基因发生融合时，其保留的EGF样结构域会导致信号通路持续激活，进而驱动肿瘤发生。尽管FDA已批准首个NRG1融合靶向药物zenocutuzumab用于非小细胞肺癌和胰腺癌，但该融合事件在实体瘤中的整体分布规律、共突变特征及治疗靶点仍缺乏系统性研究。

为解决这一科学问题，柳州市工人医院（Liuzhou Worker's Hospital）与中国医科大学附属第一医院（The First Hospital of China Medical University）的研究团队联合开展了一项大规模回顾性研究。通过对25,203例中国实体瘤患者的NGS数据进行挖掘，绘制了目前最大规模的NRG1融合基因图谱，相关成果发表在《npj Precision Oncology》。

研究采用539/551基因panel进行靶向测序（平均深度1500×），利用CNVkit检测拷贝数变异，FACTERA鉴定融合事件，并通过OncoKB数据库进行靶向治疗分级。样本队列覆盖15种实体瘤类型，其中肺癌占比最高（49.4%），57.7%为男性患者，21%处于IV期。

NRG1融合的肿瘤类型分布
研究发现NRG1融合总体发生率为0.2%，但在前列腺癌（0.65%）和乳腺癌（0.47%）中频率显著高于平均水平。肺癌作为最常见类型（73.5%病例），其NRG1融合频率为0.29%。值得注意的是，肉瘤和胶质瘤中未检测到NRG1融合事件，提示其致癌机制可能存在组织特异性。

融合基因结构特征

研究鉴定出36种NRG1融合伴侣，CD74以29.3%占比居首。根据融合位点可分为两类：I型融合（16种）保留NRG1的3′端，其中11种破坏EGF样结构域；II型融合（22种）保留5′端，仅3种影响功能域。染色体定位显示多数伴侣基因与NRG1同位于8号染色体。

共突变谱与治疗靶点

NRG1融合患者呈现独特的共突变特征：FGFR1（p=0.028）和RET（p=0.007）突变频率显著高于非融合组。肺癌亚组中，CD74、EGFR、MYC等基因突变与NRG1融合显著相关。治疗靶点分析显示，36例肺癌患者中15例携带FDA批准/潜在靶点（如EGFR 19del/L858R、ERBB2扩增），而乳腺癌患者靶点较少。

免疫治疗生物标志物

NRG1融合组与非融合组的TMB无显著差异（p=0.17），但所有融合病例均为微卫星稳定（MSS），MSI-H比例显著低于对照组（p=0.042）。这提示NRG1融合肿瘤可能对免疫单药响应有限，需优先考虑靶向策略。

这项研究首次系统描绘了中国实体瘤人群的NRG1融合图谱，其重要意义体现在三方面：① 拓展了对前列腺癌、乳腺癌等非肺癌类型中NRG1融合的认知；② 揭示CD74-NRG1等新型融合变体及FGFR1/RET共突变模式，为联合靶向治疗提供依据；③ 通过生物标志物分析指导临床决策，避免对NRG1融合患者盲目使用免疫治疗。尽管存在DNA单组学检测的局限性，但该研究为zenocutuzumab的适应症拓展及个体化治疗策略制定奠定了重要基础。