NK细胞与急性白血病细胞的分子互作机制：KIR2DL5显著抑制NK细胞应答的发现及其免疫治疗意义

本研究揭示了NK细胞与急性白血病细胞间的关键分子互作机制，发现NKG2A+和NKG2A+KIR+ NK细胞亚群分别对淋巴系和髓系白血病细胞具有特异性杀伤作用，而KIR2DL5-PVR轴的抑制性信号显著限制NK细胞功能。该研究为优化基于NK细胞的免疫治疗策略提供了重要靶点。

　　

自然杀伤(NK)细胞作为先天免疫系统的核心效应细胞，在肿瘤免疫监视中扮演着关键角色。然而在急性白血病治疗中，NK细胞的应答效率存在显著个体差异，这种异质性背后的分子机制长期困扰着研究人员。尤其令人困惑的是，为何某些NK细胞亚群对淋巴系白血病(ALL)表现出强效杀伤，而对髓系白血病(AML)反应微弱？这个问题的答案可能隐藏在NK细胞表面受体与白血病细胞配体之间复杂的"分子对话"中。

法国血液研究所(EFS)联合南特大学医院的研究团队在《Journal of Clinical Immunology》发表的重要研究，通过多组学方法系统解析了NK细胞与急性白血病细胞的互作网络。研究人员首先建立了包含200名健康供体的NK细胞库，结合10种白血病细胞系和33例患者原代细胞，采用流式细胞术、CRISPR-Cas9基因编辑和单细胞转录组测序等技术，发现NKG2A⁺和NKG2A⁺KIR⁺ NK细胞亚群分别构成针对ALL和AML的特异性效应细胞群。令人惊讶的是，KIR2DL5-PVR抑制轴的发现为解释AML免疫逃逸提供了新机制，这一发现可能改变现有NK细胞免疫治疗的供体选择策略。

关键技术包括：1) 多色流式细胞术分析NK细胞亚群表型；2) CRISPR-Cas9构建PVR基因敲除KG1细胞系；3) 单细胞分选与转录组测序解析NK亚群功能特征；4) CD107a脱颗粒实验量化NK细胞毒性；5) 基于KIR-HLA基因型的供体分层分析。

Molecular Interactions Between NK Cells and Acute Leukemic Cells

研究发现静息态NKG2A⁺ NK细胞对ALL细胞系表现出最强杀伤活性，而NKG2A⁺KIR⁺亚群则特异性识别AML细胞。CD57表达作为衰老标志物，普遍降低各亚群的细胞毒性。

Functional Transcriptomic Signature

转录组分析揭示NKG2A⁺亚群高表达细胞毒性分子(GZMK,GNLY)和激活受体(NCR2)，而NKG2A⁺KIR⁺亚群特异性上调穿孔素(PRF1)和DNAM-1(CD226)。

ALL and AML Cells Exhibit Differential Expression Patterns

AML原始细胞高表达PVR和NKG2D配体(ULBP-2/5/6,MICA/B)，而ALL细胞则特征性表达PD-L1和HLA-E。聚类分析将AML分为NKG2D配体高表达组和低表达组，提示不同的免疫逃逸机制。

Expression Profile of KIR2DL5

KIR2DL5在KIR2DL1⁺ NK细胞中富集，其表达随KIR数量增加而升高，但受NKG2A负调控。体外扩增实验显示，EBV-B细胞刺激比细胞因子组合更能维持KIR2DL5表达。

KIR2DL5-PVR Axis

功能验证表明KIR2DL5⁺ NK细胞对PVR⁺白血病细胞的杀伤显著受限，而PVR敲除或抗体阻断可恢复其细胞毒性，证实该抑制轴的关键作用。

这项研究首次系统阐明了NK细胞亚群在急性白血病中的分层应答机制，特别是发现KIR2DL5-PVR这一新的免疫检查点通路。临床转化方面，研究建议对AML患者选择KIR AA基因型(不表达KIR2DL5)的供体，以规避该抑制通路。从基础研究角度看，工作揭示了NK细胞教育过程中NKG2A与KIR2DL5的交叉调控现象，为理解NK细胞异质性提供了新视角。论文提出的"受体-配体互作图谱"分析框架，可延伸应用于其他肿瘤微环境研究，为发展精准免疫治疗策略奠定理论基础。