肠道菌群与短链脂肪酸协同增强非小细胞肺癌化疗免疫联合治疗效果的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者化疗免疫联合治疗响应差异的临床难题，通过多组学分析揭示了肠道菌群通过短链脂肪酸(SCFAs)代谢调控肿瘤微环境免疫应答的关键机制。研究人员采用16S rRNA测序、代谢组学和动物模型验证，首次证实Faecalibacterium等SCFAs产生菌的丰度与治疗响应正相关，并通过机器学习构建了预测模型(AUC=0.855)。该研究为改善NSCLC治疗效果提供了新的微生物干预策略。

　　

在肿瘤治疗领域，非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80%以上，其治疗困境一直备受关注。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现为晚期患者带来了希望，但临床数据显示仍有大量患者对化疗免疫联合治疗无响应。这个现象背后隐藏着怎样的生物学机制？近年来越来越多的证据表明，人体"第二基因组"——肠道菌群可能在肿瘤治疗中扮演着关键角色。已有研究发现抗生素使用会削弱免疫治疗效果，而特定菌株移植能逆转治疗抵抗，但这些现象在化疗免疫联合治疗中的作用机制仍是一片空白。

复旦大学附属中山医院的研究团队在《npj Biofilms and Microbiomes》发表的重要研究，首次系统揭示了肠道菌群通过代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)调控NSCLC化疗免疫联合治疗效果的分子机制。这项研究不仅为理解治疗响应差异提供了新视角，更为临床改善治疗效果开辟了微生物干预的新途径。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，主要技术方法包括：1) 前瞻性收集106例接受化疗免疫联合治疗的NSCLC患者队列，根据PFS(无进展生存期)分为响应组(R)和非响应组(NR)；2) 16S rRNA测序和宏基因组学分析肠道菌群特征；3) 气相色谱-质谱(GC-MS)检测粪便SCFAs水平；4) 机器学习构建治疗响应预测模型；5) 抗生素处理小鼠模型结合粪便微生物移植(FMT)和SCFAs干预实验验证机制。

患者特征与菌群差异
研究纳入106例晚期NSCLC患者(65.7±7.6岁)，其中53例响应者(PFS≥6个月)和53例非响应者(PFS<6个月)在基线特征上无显著差异。通过16S rRNA测序发现，响应组展现出更高的微生物α多样性(Shannon指数p=0.012)，且β多样性显著不同(Bray-Curtis PCoA R=0.046,p=0.002)。在菌群组成上，响应组富集Faecalibacterium(p<0.01)、Subdoligranulum和厚壁菌门(Firmicutes)，而非响应组则以Limosilactobacillus为特征。

微生物预测模型
研究团队创新性地采用支持向量机(SVM)算法，基于菌群特征构建治疗响应预测模型。结果显示，在属水平上前20个重要菌种的预测AUC达0.763，而在种水平上进一步提升至0.855，表明肠道菌群特征具有显著的预测价值。

代谢通路与SCFAs
宏基因组分析揭示了响应组独特的代谢特征，包括糖酵解和短链脂肪酸合成通路的显著富集。气相色谱-质谱检测证实，响应组粪便中总SCFAs、丁酸(butanoic acid)和丙酸(propanoic acid)水平显著升高(p<0.05)。这些SCFAs与CD8⁺ T细胞数量呈正相关，与免疫抑制因子IL-2R水平负相关，提示其免疫调节作用。

动物实验验证
在Lewis肺癌小鼠模型中，抗生素处理(ABX)显著削弱了化疗免疫联合治疗效果，而粪便微生物移植(FMT)或SCFAs补充均能恢复治疗效果，使肿瘤体积分别减少78.91%和61.77%。机制研究表明，FMT和SCFAs处理显著增加了肿瘤浸润CD45⁺CD8⁺ T细胞数量，并提升其效应分子颗粒酶B(GZMB)和TNF-α的表达水平。

肠道屏障修复
组织病理学分析显示，SCFAs处理能显著修复抗生素导致的肠道黏膜损伤，恢复杯状细胞数量，减少炎性浸润。16S rRNA测序证实FMT成功重建了肠道菌群，其中Blautia和Bacteroides等SCFAs产生菌的恢复与治疗效果改善密切相关。

这项研究的重要结论可归纳为三点：首先，肠道菌群组成和多样性是预测NSCLC化疗免疫联合治疗效果的新型生物标志物；其次，特定SCFAs产生菌通过代谢产物调控肿瘤微环境CD8⁺ T细胞应答，是影响治疗响应的关键机制；最后，微生物干预策略(FMT或SCFAs补充)可显著增强治疗效果，具有重要转化价值。

该研究的创新性体现在首次系统阐明了肠道菌群-SCFAs-免疫调节轴在化疗免疫联合治疗中的作用，突破了传统单从肿瘤细胞或免疫系统角度理解治疗响应的局限。从临床转化角度看，研究提出的微生物预测模型和干预策略，为克服当前NSCLC治疗瓶颈提供了新思路。特别是SCFAs作为小分子代谢物，具有稳定性高、易制备、给药方便等优势，更具备临床转化潜力。未来研究可进一步优化SCFAs配方，开展临床前毒理评估，为最终临床应用奠定基础。

这项研究也提出了若干有待深入探讨的科学问题：不同化疗方案(如培美曲塞vs紫杉醇)是否影响菌群-治疗效果关联？SCFAs的最佳配比和给药方案如何确定？菌群调控是否影响化疗药物的代谢分布？这些问题的解答将进一步推动精准医学时代下的肿瘤微生物组学研究。