FOS通过下调FABP4抑制ERK/STAT-1通路缓解棕榈酸诱导的内皮细胞功能障碍：子痫前症的潜在治疗靶点

本研究针对肥胖相关子痫前症(PE)的发病机制，揭示了脂肪酸结合蛋白4(FABP4)通过ERK/STAT-1信号通路加剧内皮功能障碍的关键作用。浙江大学诸暨人民医院与北京世纪坛医院团队发现，FOS转录因子可负调控FABP4表达，从而改善棕榈酸(PA)诱导的HUVECs凋亡、迁移和血管生成异常。该研究为PE治疗提供了新的分子靶点，发表于《Cell Biochemistry and Biophysics》。

　　

在妊娠相关并发症中，子痫前症(PE)犹如一柄悬剑，威胁着全球5-8%孕妇的健康。这种以高血压和蛋白尿为特征的疾病，不仅可能导致胎儿生长受限，更是孕产妇死亡的主要原因之一。尽管医学技术不断进步，但除了终止妊娠外，临床上仍缺乏有效的治疗手段。尤其令人担忧的是，随着肥胖人群的不断增加，肥胖已成为PE明确的危险因素——体重指数(BMI)每增加5-7kg/m²，患病风险就翻一番。

在这一背景下，浙江大学诸暨人民医院和北京世纪坛医院的研究团队将目光投向了脂肪酸结合蛋白4(FABP4)。这个在脂肪细胞、内皮细胞和胎盘滋养层细胞中广泛表达的蛋白，已被发现与心血管疾病、癌症和肥胖密切相关。更引人注目的是，多项研究显示PE患者的FABP4水平显著升高，但其具体作用机制却始终笼罩在迷雾中。

研究人员首先通过临床样本验证了猜想：PE患者全血和胎盘组织中FABP4表达确实显著升高。为了模拟肥胖相关PE的病理环境，他们用棕榈酸(PA)——肥胖患者体内最丰富的饱和脂肪酸——处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，成功建立了内皮功能障碍模型。通过基因沉默技术，研究人员发现下调FABP4能显著改善PA诱导的细胞凋亡，同时促进细胞迁移、侵袭和血管形成能力。

机制研究揭示了令人振奋的发现：FABP4的促病作用是通过激活ERK/STAT-1信号通路实现的。当研究人员使用ERK激动剂tBHQ处理细胞时，FABP4沉默带来的保护效应被明显抵消。更深入的研究发现，转录因子FOS能够结合FABP4启动子区域(TTATTCAT位点)，负调控其转录活性。在PE患者胎盘和PA处理的HUVECs中，FOS表达显著降低，而FOS的缺失又会解除对FABP4/ERK/STAT-1通路的抑制，形成恶性循环。

这项研究主要运用了以下关键技术：通过RT-qPCR和Western blotting检测基因和蛋白表达；采用CCK-8法评估细胞活力；运用TUNEL实验分析细胞凋亡；通过伤口愈合和Transwell实验检测细胞迁移侵袭能力；采用管形成实验评估血管生成；结合荧光素酶报告基因和染色质免疫沉淀(CHIP)验证FOS对FABP4的转录调控。研究纳入了20例PE患者和20例健康孕妇的血液及胎盘组织样本。

FABP4在PE患者血液和胎盘组织中表达升高
临床样本分析显示，PE患者全血和胎盘组织的FABP4 mRNA水平显著高于健康对照组，这为后续研究提供了临床依据。

FABP4干扰抑制PA诱导的HUVECs凋亡
PA处理使HUVECs中FABP4表达显著增加。当研究人员用shRNA沉默FABP4后，PA诱导的细胞凋亡明显减轻，表现为凋亡相关蛋白Bax和cleaved caspase-3下调，而抗凋亡蛋白Bcl-2上调。

FABP4干扰促进PA诱导的HUVECs迁移、侵袭和血管生成
基因沉默实验证明，下调FABP4能显著改善PA对HUVECs迁移、侵袭和血管形成能力的抑制作用，这些功能正是胎盘血管重塑的关键环节。

FABP4通过ERK/STAT-1信号通路发挥作用
Western blotting分析显示，PA处理增加了p-ERK、p-JNK和STAT-1的蛋白表达，而FABP4沉默可逆转这一现象。使用ERK激动剂tBHQ处理则能部分抵消FABP4沉默的保护作用，证实了该通路的关键地位。

FOS抑制FABP4转录活性
生物信息学预测和实验验证共同表明，FOS能结合FABP4启动子并抑制其活性。在PA处理的HUVECs中，FOS表达下降，导致其对FABP4的抑制作用减弱。

FOS调控FABP4/ERK/STAT-1信号通路
FOS基因沉默实验进一步证实，FOS缺失会上调FABP4表达并激活ERK/STAT-1信号，完整揭示了FOS-FABP4-ERK/STAT-1这一新的调控轴。

这项研究首次系统阐明了FOS-FABP4-ERK/STAT-1信号轴在PE内皮功能障碍中的关键作用。不仅为理解肥胖相关PE的发病机制提供了新的理论框架，更重要的是发现了潜在的治疗靶点——通过靶向调控FABP4表达或活性，可能成为未来PE治疗的新策略。考虑到FABP4抑制剂已有临床研究用于其他代谢性疾病，这项发现尤其具有转化医学价值。此外，研究揭示的FOS转录调控机制，也为理解PE的遗传易感性提供了新视角。

从临床角度看，该研究提示监测孕妇血液FABP4水平可能有助于PE的早期预警。而针对这一通路开发的干预措施，有望打破当前PE"只能预防、无法治疗"的困境，为保障母婴健康带来新的希望。