FOXP2通过转录抑制FBXW2促进WASL降解抑制胃癌进展的机制研究

本研究针对胃癌(GC)高转移性和不良预后的临床难题，揭示了FBXW2-WASL轴的关键调控机制。研究人员通过多组学分析和功能实验证实，转录因子FOXP2通过直接结合FBXW2启动子抑制其表达，导致WASL蛋白稳定性增加，进而促进胃癌细胞增殖、干性和转移。该研究为胃癌靶向治疗提供了新的分子靶点（FBXW2-WASL），发表于《Cell Death Discovery》。

　　

胃癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，尤其在中国等东亚国家疾病负担尤为沉重。尽管诊疗技术不断进步，晚期胃癌患者的5年生存率仍不足30%，其中肿瘤转移和化疗耐药是导致治疗失败的主要原因。近年来研究表明，F-box蛋白家族成员在肿瘤发生发展中扮演重要角色，但FBXW2在胃癌中的生物学功能尚不明确。与此同时，细胞骨架调控蛋白WASL（又称N-WASP）已被证实参与多种肿瘤的侵袭转移过程，但其在胃癌中的调控机制仍有待阐明。

浙江省人民医院的研究团队通过整合生物信息学分析和临床样本验证，首次系统阐述了FBXW2在胃癌中的抑癌作用及其分子机制。研究发现FBXW2通过泛素-蛋白酶体途径降解WASL蛋白，从而抑制胃癌细胞的恶性表型；而转录因子FOXP2则通过直接结合FBXW2启动子抑制其转录，构成了胃癌进展的关键调控轴。该研究成果发表于《Cell Death Discovery》杂志，为胃癌靶向治疗提供了新的理论依据。

研究采用多学科交叉的技术路线：1）基于TNMplot和KM-plot数据库的生物信息学分析；2）建立可诱导表达（Tet-on系统）的胃癌细胞模型；3）label-free定量蛋白质组学筛选差异表达蛋白；4）体内外功能实验（CCK-8、Transwell、肿瘤球形成等）；5）分子互作研究（Co-IP、ChIP-PCR、双荧光素酶报告基因等）。

FBXW2是胃癌预后相关抑癌基因
通过分析公共数据库和7种胃癌细胞系，发现FBXW2在胃癌组织和细胞系中显著低表达，且低表达患者预后较差。建立Dox诱导的FBXW2过表达/敲低细胞模型，证实FBXW2可抑制胃癌细胞增殖（CCK-8实验显示增殖抑制率达40%）、克隆形成（软琼脂实验减少60%）和体内成瘤（小鼠模型肿瘤体积缩小50%）。

FBXW2抑制转移和肿瘤干性
Transwell实验显示FBXW2过表达使细胞侵袭能力降低70%，同时下调干性标志物（SOX2、OCT4等）表达。尾静脉注射模型证实FBXW2可减少肺转移结节数量（从平均25个降至8个）。蛋白质组学分析发现FBXW2过表达导致34个差异蛋白，其中WASL变化最显著。

WASL是FBXW2的直接作用靶标
Co-IP和免疫荧光证实FBXW2与WASL存在物理相互作用。CHX追踪实验显示FBXW2缩短WASL半衰期（从3小时降至1小时），MG132处理可阻断该效应。回复实验证明WASL过表达可逆转FBXW2的抑癌作用，使细胞迁移能力恢复80%。

FOXP2转录抑制FBXW2表达
JASPAR数据库预测FOXP2可能结合FBXW2启动子。实验证实FOXP2干扰使FBXW2表达增加2倍，而过表达则降低50%。ChIP-PCR和DNA pull-down确定FOXP2结合位点位于FBXW2启动子区-328至-318bp。

该研究首次阐明FOXP2-FBXW2-WASL轴在胃癌中的调控机制：FOXP2通过转录抑制FBXW2表达，导致WASL蛋白稳定性增加，进而促进细胞骨架重排和肿瘤转移。这一发现不仅解释了胃癌中FBXW2低表达的分子机制，还为开发靶向WASL降解的治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，FBXW2对WASL的调控不依赖于KRAS突变状态，使其可能成为广谱胃癌治疗靶点。研究采用的Tet-on诱导系统有效避免了传统基因操作可能引起的代偿效应，为肿瘤功能研究提供了方法学参考。未来研究可进一步探索：1）WASL被FBXW2识别的磷酸化位点；2）FOXP2在胃癌中表达异常的调控机制；3）靶向该通路的小分子抑制剂开发。