靶向B7-H3的CAR-T细胞在结直肠癌类器官和肝转移模型中的显著抗肿瘤效应

本研究针对转移性结直肠癌(CRC)缺乏有效治疗靶点的临床难题，开发了靶向免疫检查点B7-H3的嵌合抗原受体T细胞(B7-H3 CAR-T)疗法。通过170例患者队列验证B7-H3在CRC中的高表达特征，利用患者来源类器官(PDOs)和异种移植(PDX)模型证实该疗法通过细胞毒性杀伤和免疫调节双重机制显著抑制肿瘤生长和转移，为晚期CRC治疗提供了新型免疫治疗策略。

　　

结直肠癌作为全球发病率第三的恶性肿瘤，其转移性病例的治疗仍是临床重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂为部分患者带来希望，但微卫星稳定型(MSS)肿瘤仍缺乏有效治疗方案。传统CAR-T疗法在实体瘤中面临靶点稀缺、肿瘤异质性等瓶颈，特别是在结直肠癌领域，Claudin18.2等胃癌靶点在此类肿瘤中几乎不表达。这种治疗空白促使科学家们寻找新的突破口。

南方科技大学等机构的研究人员将目光投向B7-H3（又称CD276）——一个在多种实体瘤中高表达的免疫调节分子。这项发表在《British Journal of Cancer》的研究通过多维度验证，证实B7-H3 CAR-T细胞能有效清除结直肠癌细胞，并在模拟临床环境的复杂模型中展现出卓越疗效。该研究不仅为转移性结直肠癌提供了新的治疗选择，更揭示了CAR-T疗法在消化道肿瘤中的广阔应用前景。

研究团队采用170例临床样本队列进行免疫组化验证，结合TCGA数据库分析确立B7-H3的靶向价值；通过流式细胞术筛选高表达B7-H3的CRC细胞系；构建含CD28共刺激域的二代CAR载体；建立静脉注射和肝转移两种PDX模型评估疗效；采用RNA测序解析治疗后的肿瘤微环境变化。

【高表达B7-H3在CRC中提示其作为肿瘤抗原的潜力】
通过TCGA数据挖掘和170例患者组织芯片分析，发现B7-H3在肿瘤组织中的表达显著高于癌旁组织（免疫反应评分IRS：9.2±3.1 vs 2.1±1.8，p<0.01）。五种常用CRC细胞系的流式检测显示B7-H3阳性率均超过80%，但表达水平与TNM分期无显著相关性，这为广谱靶向治疗提供了依据。

【CRC细胞被B7-H3 CAR-T细胞靶向清除】
采用mAb 376.96来源的scFv构建的CAR-T细胞，在效靶比2:1时对HT29等细胞系的清除率达91.3±4.7%，同时分泌高水平IFN-γ（1895±156 pg/mL）和TNF-α（672±89 pg/mL）。值得注意的是，这种杀伤作用呈现剂量依赖性，且在患者来源类器官模型中同样有效，导致类器官结构崩解和大量细胞碎片形成。

【B7-H3 CAR-T细胞在异种移植模型中控制转移性CRC】
在静脉注射HT29-Luc细胞的转移模型中，B7-H3 CAR-T治疗组66.7%的小鼠保持无瘤状态，而对照组全部出现广泛转移（p<0.001）。更引人注目的是，在模拟临床肝转移的PDX模型中，50%的小鼠达到完全缓解，超声检测显示肿瘤体积缩小82.4±6.3%。

【组织学反应和基因表达变化揭示免疫调节机制】
病理切片显示治疗组肿瘤出现特征性"空洞样改变"，伴随多核巨细胞浸润。RNA测序发现600余个差异表达基因，GSEA分析显示干扰素通路（NES=2.31，FDR q=0.002）和T细胞受体信号（NES=1.98，FDR q=0.018）显著激活，提示B7-H3 CAR-T可能重塑了肿瘤免疫微环境。

这项研究突破了结直肠癌CAR-T治疗缺乏理想靶点的困境，首次系统证实B7-H3作为CRC治疗靶标的可行性。不同于传统认知，B7-H3 CAR-T不仅通过直接杀伤发挥作用，还能激活肿瘤部位的免疫应答，这种"双管齐下"的机制为克服实体瘤免疫抑制微环境提供了新思路。特别值得关注的是，研究采用的腹腔联合静脉给药策略，在控制腹膜转移——这一临床难题上展现出独特优势。虽然B7-H3在胎盘等正常组织的表达提示需要警惕潜在毒性，但临床前研究显示的良好安全性谱（无显著肝肾功能异常）为后续转化奠定了坚实基础。该成果为晚期结直肠癌患者带来了新的治疗希望，也为实体瘤CAR-T疗法的开发提供了重要范式。