综述：黑色素瘤中线粒体生物能量学与网络的研究进展

这篇综述系统总结了线粒体代谢（OXPHOS、TCA循环）、动力学（Drp1、Mfn1/2）、氧化还原稳态（ROS、HIF-1α）和凋亡（Bcl-2家族）在黑色素瘤（Melanoma）进展中的关键作用，并探讨了靶向线粒体的新型治疗策略（如IDH2抑制剂、BH3模拟物），为克服耐药性和联合免疫治疗（PD-1/CTLA-4）提供理论依据。

　　

线粒体代谢在黑色素瘤中的作用

黑色素瘤表现出独特的代谢可塑性，即使在有氧条件下也依赖糖酵解（Warburg效应），但线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）仍持续活跃。BRAF^V600E突变通过抑制MITF/PGC-1α通路抑制线粒体呼吸，而PTEN缺失则通过Akt激活增强糖酵解。值得注意的是，IDH2突变通过还原羧化作用将TCA循环代谢流向脂质合成，而高浓度柠檬酸通过抑制GSK3β/β-catenin通路诱导凋亡。肿瘤微环境中，黑色素瘤相关成纤维细胞（MAFs）通过分泌代谢物支持肿瘤生长，形成"代谢共生"。

线粒体动力学与质量控制

线粒体通过生物生成（PGC-1α调控）、分裂（Drp1介导）和融合（Mfn1/2参与）维持动态平衡。PGC-1α过表达增强MITF阳性黑色素瘤的氧化应激耐受性，而Drp1依赖的分裂是RAS致癌转化的必要条件。有趣的是，MAPK抑制剂通过抑制Drp1诱导线粒体"超级融合"。线粒体自噬（mitophagy）通过BNIP3和MARCH5/Mfn2通路在缺氧和内质网应激下发挥促生存作用。此外，黑色素瘤通过细胞外囊泡（EVs）传递线粒体蛋白，促进脂肪细胞来源的EVs增强转移。

线粒体氧化还原稳态

线粒体ROS通过稳定HIF-1α激活Met原癌基因，驱动血管生成拟态。ROS还通过ERK/Akt通路促进TGF-β/IL-13释放，诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化。在自噬调控中，ROS表现出双重角色：适度水平激活保护性自噬，而过量则引发细胞死亡。

线粒体凋亡调控

黑色素瘤通过上调Bcl-2A1（30-40%病例）、Bcl-xL和Mcl-1（BRAF突变依赖）抵抗凋亡。Mcl-1的Thr¹⁶³磷酸化可稳定其蛋白结构，而BH3模拟物（如Navitoclax）与Mcl-1抑制剂联用显示出协同效应。

靶向线粒体的治疗策略

临床前研究显示：

• OXPHOS抑制剂（IACS-010759）与PD-1阻断剂联用可缓解肿瘤缺氧
• 抗生素（替加环素）通过抑制ETC复合物靶向肿瘤干细胞
• 天然化合物（δ-生育三烯酚）诱导线粒体Ca²⁺超载介导的paraptosis
• 铁死亡诱导剂通过脂质过氧化杀伤耐药细胞

纳米载体技术有望提高线粒体靶向药物的递送效率，而单细胞多组学技术（如PHAGE-ATAC）正揭示mtDNA异质性对治疗反应的影响。