PRKCD基因错义变异与乳腺癌风险的关联研究：新型生物标志物的发现与临床意义

本研究首次揭示PRKCD基因错义变异rs782555227(G/A)、rs1703449438(T/C)和rs1575535582(T/G)与乳腺癌的显著关联，通过360例患者和363例对照的基因型分析，发现这些变异与转移、BRCA1状态等临床特征相关，为早期诊断提供了潜在遗传标记。论文发表于《Breast Cancer Research》。

　　

乳腺癌是全球女性健康的首要威胁，每年导致数十万人死亡，但其早期诊断仍面临生物标志物不足的挑战。蛋白激酶Cδ（PRKCD）作为调控细胞增殖和存活的关键激酶，在多种癌症中异常表达，但其遗传变异与乳腺癌的关联尚未明确。巴基斯坦国立科学技术大学（National University of Sciences and Technology, NUST）的研究团队在《Breast Cancer Research》发表论文，首次系统分析了PRKCD错义变异在乳腺癌中的作用。

研究团队采用多学科方法，从dbSNP和Ensembl数据库中筛选PRKCD的潜在致病性错义变异，通过AlphaMissense等6种算法预测其功能影响，并对巴基斯坦360例乳腺癌患者和363例健康对照进行基因分型。关键实验技术包括Tetra ARMS PCR（四引物扩增受阻突变系统）检测变异、RNAfold分析mRNA二级结构稳定性，以及统计学模型（卡方检验、逻辑回归）评估临床关联性。

研究结果

PRKCD变异筛选与功能预测
通过计算工具筛选出4个错义变异（rs1703806197、rs782555227、rs1703449438、rs1575535582），预测其导致PKCδ蛋白稳定性下降（ΔΔG值变化）和mRNA结构扰动（自由能变化）。例如，rs1575535582（V114G）使C2样结构域突变，可能影响钙离子结合功能。

基因型与乳腺癌关联

• rs782555227(G/A)：AG基因型显著增加乳腺癌风险（OR=2.018, p=0.0062），A等位基因与转移（OR=4.54）和绝经状态相关。
• rs1703449438(T/C)：TT基因型高风险（OR=2.2），而CC基因型具有保护作用（OR=0.7），TC基因型与HER2+亚型强相关（OR=3.976）。
• rs1575535582(T/G)：TG基因型增加风险（OR=1.7），TT基因型与BRCA1阳性（OR=2.2）和转移相关。

临床特征关联

• 转移：rs782555227-AG和rs1703449438-TC基因型显著促进转移（p<0.0001）。
• 分子亚型：rs1703449438-CC在HER2+乳腺癌中富集（p<0.0001）。
• 分期：rs1575535582-TT与II期癌症强相关（OR=3.620）。

结论与意义

该研究首次证实PRKCD错义变异通过破坏PKCδ功能参与乳腺癌发生，尤其驱动转移和特定亚型进展。rs782555227和rs1575535582可作为潜在诊断标记，而rs1703449438或为HER2+乳腺癌的靶向干预点。局限性包括需扩大队列验证和功能实验（如磷酸化活性检测）。未来研究应探索这些变异如何调控ERK/Src等致癌通路，为精准医疗提供新策略。