黄嘌呤核苷通过抑制心肌细胞铁死亡减轻心肌缺血再灌注损伤

本研究针对心肌缺血再灌注(I/R)损伤这一临床难题，通过代谢组学分析发现黄嘌呤核苷(XTS)在新生儿心脏中显著积累。研究人员采用体内外模型证实，XTS通过稳定代谢酶、上调L-精氨酸和谷胱甘肽(GSH)水平，抑制铁死亡关键通路GPX4/ACSL4，显著改善心脏功能并减少纤维化。该研究为急性心肌梗死(AMI)再灌注治疗提供了新型代谢干预策略。

　　

心血管疾病是全球死亡的主要原因，其中急性心肌梗死(AMI)后的缺血再灌注(I/R)损伤严重制约着血运重建治疗效果。尽管及时恢复血流能挽救缺血心肌，但再灌注过程产生的活性氧(ROS)风暴会引发程序性细胞死亡，尤其是近年来备受关注的铁死亡(Ferroptosis)——一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。新生儿心脏具有显著优于成人的再生能力，这种差异是否与代谢调控相关？来自东南大学附属中大医院心血管内科的研究团队通过创新性的代谢组学分析，发现嘌呤代谢中间体黄嘌呤核苷(Xanthosine, XTS)可能是心脏自我保护的关键分子，相关成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》。

研究采用多组学联用技术：通过非靶向代谢组学比较新生/成年小鼠心肌梗死后的代谢差异；建立小鼠LAD结扎再灌注模型评估XTS治疗效果；结合DARTS-LC/MS(药物亲和响应靶点稳定性-液相色谱质谱联用)和CETSA(细胞热位移分析)鉴定XTS作用靶点；利用RNA-seq解析转录调控网络。

代谢组学揭示XTS的时空特异性积累
通过比较新生(P1M6)和成年(P56M6)小鼠心肌梗死后的代谢谱，研究发现嘌呤代谢通路呈现显著差异：新生心脏中XTS在梗死早期(第3天)特异性积累，而成年心脏则表现为黄嘌呤/尿酸升高。这种差异源于发育过程中胞苷酸酶(NT5C2)表达稳定而嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)逐渐上调的逆向调控。

XTS改善心脏结构与功能
在成年小鼠I/R模型中，XTS预处理(100 mg/kg)使梗死面积减少37.5%，左室射血分数(LVEF)提升21.8%。MRI显示治疗组心肌水肿范围缩小，Masson染色证实纤维化减轻。值得注意的是，XTS并未促进心肌细胞增殖，而是通过降低4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等脂质过氧化产物发挥保护作用。

分子机制：多靶点抑制铁死亡
DARTS-LC/MS筛选发现XTS能稳定ALDH7A1、PHGDH等6种代谢酶。在缺氧复氧(H/R)处理的乳鼠心肌细胞中，XTS使谷胱甘肽(GSH)水平恢复158%，同时上调铁死亡关键抑制因子GPX4并下调促铁死亡蛋白ACSL4。电镜观察到XTS能维持线粒体嵴结构，JC-1检测显示其使膜电位(ΔΨm)提升2.1倍。

代谢-转录双重调控网络
RNA-seq分析揭示XTS可抑制H/R诱导的MAPK/PI3K-Akt通路过度激活，同时促进mTOR信号传导。代谢组学证实治疗组心肌L-精氨酸水平升高2.4倍，为NO合成提供底物，协同GSH增强抗氧化防御。

这项研究首次阐明XTS通过"代谢酶稳定-铁死亡抑制"轴保护心肌的创新机制。相较于传统抗氧化剂，XTS的优势在于同时调控嘌呤代谢流和氧化还原平衡，为AMI患者再灌注治疗提供了新型联合用药选择。未来研究需明确XTS长期给药对尿酸代谢的影响，以及其在其他器官缺血再灌注损伤中的普适性价值。