CD4+皮肤驻留记忆T细胞与真皮层Folr2hi巨噬细胞的空间共定位及其在接触性超敏反应中的非依赖性功能

这篇研究揭示了接触性超敏反应（CHS）中CD4+组织驻留记忆T细胞（TRM）与真皮层新型Folr2hi巨噬细胞的独特共定位现象。通过抗CSF1R抗体耗竭实验，首次证明尽管两者存在物理接触，但CSF1R依赖性髓系细胞（含Folr2hi巨噬细胞）对CD4+ TRM的长期维持和再激活并非必需，为皮肤局部免疫记忆机制提供了颠覆性认知。

　　

长期存活的CD4⁺ T_RM细胞特征
在接触性超敏反应（CHS）愈合的小鼠耳部皮肤中，CD69⁺CD103⁺ CD4⁺ T_RM细胞表现出长达465天的持久性，其数量随时间推移持续增加。流式细胞术分析显示，这类细胞占愈合皮肤中CD4⁺ T细胞的80%，且对抗Thy1.2抗体介导的循环T细胞清除具有抗性。相比之下，CD8⁺和CD4⁺CD8⁺双阳性（DP）T_RM细胞则随时间逐渐减少，形成动态变化的免疫记忆格局。

巨噬细胞亚群的精细解析
通过Folr2（叶酸受体β）标记，研究者鉴定出皮肤中占主导的Tim-4^-Folr2^hi巨噬细胞亚群，其与经典TLF⁺巨噬细胞（Tim-4⁺Lyve-1⁺Folr2⁺）显著不同。单细胞分析显示，P4（MHC-II^lo/-）和50% P5（MHC-II^hi）巨噬细胞高表达Folr2，且在CHS愈合后呈现特异性扩增。三维成像证实70%的CD4⁺ T细胞与这些巨噬细胞保持紧密接触（平均距离<5μm），远高于与树突状细胞（DC）的接触率（<20%）。

颠覆性的功能验证
采用抗CSF1R抗体近乎完全清除Folr2^hi巨噬细胞后，发现：1）CD4⁺ T_RM细胞数量与细胞因子（IFN-γ/TNF-α）产生能力未受影响；2）残留的CD4⁺ T细胞未与剩余APC建立新接触；3）CD8⁺和DP T_RM的维持与再激活同样独立于CSF1R信号。这一结果在C57BL/6小鼠迟发型超敏反应（DTH）模型中得到交叉验证。

机制与临床启示
研究提出了皮肤免疫记忆的双轨制模型：虽然CD4⁺ T_RM细胞与Folr2^hi巨噬细胞形成稳定的空间关联，但其存活可能依赖广泛分布的生存因子而非特定细胞龛。该发现为过敏性接触性皮炎（ACD）的复发防治提供了新思路——针对CSF1R通路的治疗策略可能无法消除长期免疫记忆。研究同时揭示了皮肤巨噬细胞异质性的复杂性，Folr2^hi亚群作为独立的细胞分类学单元值得进一步探索。