基于线粒体通透性转换相关lncRNAs构建的肝细胞癌预后风险评分模型：多组学整合与免疫微环境调控机制

本研究创新性地通过整合TCGA和GSEA数据库，利用Pearson相关性分析和LASSO回归构建了由LINC00685、GIHCG和MIR210HG三个线粒体通透性转换（MPT）相关长链非编码RNA（lncRNA）组成的肝细胞癌（HCC）预后模型（AUC=0.725）。该模型不仅能有效区分高低风险组（p<0.05），还揭示了其通过调控细胞周期通路和免疫检查点（如LAG3/CD276）影响肿瘤微环境的机制，为HCC个体化治疗提供了新靶点。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）作为全球高发恶性肿瘤，其术后复发率高且缺乏有效预后标志物。线粒体通透性转换（MPT）介导的程序性坏死在HCC进展中发挥双重作用：生理状态下清除异常细胞，病理状态下通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）促进免疫逃逸。长链非编码RNA（lncRNA）已被证实能通过表观遗传调控影响HCC能量代谢和细胞周期，但MPT相关lncRNA（MPTDNRlncRNA）的预后价值尚未明确。

材料与方法

研究整合TCGA-LIHC队列363例HCC患者的转录组数据，通过Pearson相关性分析（|cor|>0.4, p<0.001）筛选出1,132个MPTDNRlncRNA。采用单因素Cox回归和LASSO算法构建风险评分模型，公式为：风险评分=LINC00685×0.031 + MIR210HG×0.009 + GIHCG×0.045。通过ICGC队列和本院30对HCC组织qPCR验证模型效能。

结果

模型构建与验证
三基因模型在训练集和测试集的1年生存预测AUC分别达0.782和0.691。高风险组患者总生存期显著缩短（p<0.05），且风险评分是独立预后因素（HR=2.34, 95%CI 1.67-3.28）。qPCR证实LINC00685、GIHCG和MIR210HG在癌组织中表达量较癌旁组织升高2-4倍（p<0.001）。

功能机制解析
差异基因富集分析显示，高风险组细胞周期通路（p<0.001）和Wnt/β-catenin信号异常激活。突变图谱揭示高风险组TP53突变率高达42%，而低风险组以CTNNB1突变（35%）为主。

免疫微环境特征
ssGSEA分析表明低风险组具有更强的I/II型干扰素反应（p<0.01），而高风险组Tregs和滤泡辅助T细胞（Tfh）浸润增加。免疫检查点LAG3、CD276在高风险组表达上调2.1-3.5倍（p<0.001），提示免疫治疗潜在获益人群。

讨论

该研究首次建立MPTDNRlncRNA预后模型，其优势在于：

1. 多维度验证：结合生物信息学、临床样本和免疫组学，证实模型可识别TP53突变主导的侵袭亚型；
2. 治疗预测价值：高风险组CD276等高表达特征为PD-1/LAG3联合治疗提供依据；
3. 机制创新性：揭示MPT通过lncRNA-miR-365轴调控线粒体膜电位，影响化疗敏感性。

局限性在于缺乏前瞻性临床试验数据，且MPTDNRlncRNA调控免疫逃逸的具体分子通路需进一步通过基因敲除实验验证。

结论

LINC00685/GIHCG/MIR210HG构成的MPTDNRlncRNA模型具有显著预后价值，其通过"线粒体坏死-免疫微环境重塑"轴影响HCC进展，为个体化治疗提供新型分子分型工具。未来研究可探索靶向MPT通路联合免疫检查点抑制剂的协同治疗方案。