加权基因共表达网络分析揭示脓毒症诱导肌病的关键模块与枢纽基因及其治疗靶点

这篇研究通过LPS诱导的脓毒症小鼠模型，结合RNA测序(RNA-seq)和加权基因共表达网络分析(WGCNA)，鉴定出1,166个差异表达基因(DEGs)，发现与免疫反应和炎症相关的关键模块（蓝色和午夜蓝模块）。研究验证了Cxcl10、Il6和Stat1等枢纽基因的诊断价值（ROC AUC=1），并通过CMAP数据库预测了halcinonide等6种潜在治疗药物，为脓毒症诱导肌病(SIM)的机制研究和靶向治疗提供了新思路。

　　

背景与方法
脓毒症诱导肌病(SIM)是脓毒症引发的获得性肌肉消耗疾病，导致骨骼肌和呼吸肌急性萎缩，显著增加患者死亡风险。研究采用脂多糖(LPS)诱导的小鼠脓毒症模型，对腓肠肌组织进行RNA测序，通过WGCNA构建基因共表达网络，结合基因本体(GO)、京都基因与基因组百科全书(KEGG)和蛋白质互作(PPI)网络分析，筛选关键基因模块。实验使用16只C57/BL6J雄性小鼠，随机分为LPS组(10 mg/kg)和对照组，18小时后采集样本。

关键发现
测序分析鉴定出1,166个DEGs（758个上调，408个下调）。WGCNA识别出12个基因模块，其中蓝色模块（r=0.94）和午夜蓝模块（r=-0.93）与SIM相关性最强。蓝色模块基因富集于过敏反应、抗原刺激炎症和突触修剪等过程，KEGG通路涉及结核病和吞噬体；午夜蓝模块则与病毒应答、细胞因子信号传导和NF-κB通路相关。

枢纽基因验证
通过CytoHubba的9种算法筛选出Cxcl10、Il6和Stat1为核心枢纽基因。RT-qPCR证实这些基因在脓毒症组显著上调（p<0.05），ROC曲线显示完美诊断效能（AUC=1）。体外数据集GSE209706进一步验证了其表达特征。GeneMANIA分析揭示这些基因通过干扰素-γ响应、STAT蛋白磷酸化调控等通路相互作用。

治疗靶点预测
基于CMAP数据库筛选出6种潜在治疗药物：JAK2抑制剂TG-101348、AKT抑制剂GSK-690693、MTP抑制剂lomitapide，以及糖皮质激素halcinonide/loteprednol和β₂激动剂indacaterol。其中TG-101348可能通过调控JAK2/STAT1轴缓解炎症，而indacaterol显示出肌肉保护潜力。

局限与展望
研究存在以下局限：仅验证3个枢纽基因，未涵盖蛋白水平；LPS模型仅模拟革兰阴性菌感染；样本均来自年轻雄性小鼠。未来需开展多肌群、多时间点研究，并探索抗IL-6疗法（如tocilizumab）的临床应用价值。

结论
该研究系统阐明了SIM的分子机制，确立Cxcl10/Il6/Stat1作为诊断标志物，并提出靶向JAK-STAT和细胞因子通路的治疗策略，为改善脓毒症患者肌肉功能障碍提供了理论依据。