FAM105B通过激活PI3K/AKT/MTOR通路诱导EMT促进肝细胞癌进展的机制研究

本研究揭示了去泛素化酶FAM105B在肝细胞癌（HCC）中的促癌机制。通过生物信息学分析和体内外实验证实，FAM105B在HCC组织和细胞系中显著高表达，且与不良预后相关。功能研究表明，FAM105B通过激活PI3K/AKT/MTOR信号通路诱导上皮-间质转化（EMT），从而促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭。该发现为HCC的预后评估和靶向治疗提供了新思路。

　　

FAM105B在肝细胞癌中的表达特征与临床意义
生物信息学分析显示，FAM105B在TCGA泛癌数据集和HCC组织（GSE36376、GSE64041及ICGC-LIRI数据库）中显著高表达。qRT-PCR和Western blot验证了24对临床样本中FAM105B mRNA和蛋白水平在HCC及门静脉癌栓（PVTT）中的递增趋势。免疫组化显示64.2%的HCC病例存在FAM105B过表达，且与多结节、微血管侵犯等侵袭性特征显著相关。生存分析证实高表达组患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）更短，多因素Cox回归确定其为独立预后因素（OS风险比2.763，DFS风险比2.510）。

FAM105B对HCC恶性表型的调控作用
通过构建HepG2过表达和Hep3B敲低稳转细胞株，功能实验证实FAM105B可显著增强细胞增殖（MTT及克隆形成实验）、迁移（划痕实验）和侵袭能力（Transwell实验）。裸鼠原位移植瘤模型显示，FAM105B过表达组荧光强度较对照组增加2.1倍，而敲低组肺转移结节数减少67%。组织学分析发现过表达组肿瘤呈现典型EMT形态学改变，包括纺锤形细胞占比增加和F-actin重组。

分子机制：EMT与PI3K/AKT/MTOR通路的激活
qRT-PCR和免疫荧光显示FAM105B可下调上皮标志物E-cadherin，同时上调间质标志物Vimentin和N-cadherin。Western blot证实过表达组p-PI3K、p-AKT和p-MTOR蛋白水平分别升高3.2倍、2.8倍和2.5倍，而总蛋白量不变。GSEA分析TCGA-LIHC数据集发现FAM105B与PI3K/AKT/MTOR通路呈强正相关（NES=2.31，FDR<0.001），TIMER2.0数据库显示其与PIK3CA（r=0.42）、AKT1（r=0.38）和MTOR（r=0.35）表达显著相关。

研究局限与展望
当前研究未阐明FAM105B与PI3K/AKT/MTOR通路组分的直接相互作用，后续需通过免疫共沉淀-质谱联用技术鉴定其结合蛋白。动物实验中缺乏通路抑制剂的反向验证，未来可联合LY294002（PI3K抑制剂）或雷帕霉素（MTOR抑制剂）进行干预研究。值得注意的是，FAM105B在乳腺癌中通过Wnt/β-catenin通路发挥促癌作用，提示其可能具有组织特异性调控机制。

临床转化价值
该研究首次系统论证了FAM105B作为HCC预后生物标志物的潜力，其调控的PI3K/AKT/MTOR-EMT轴为开发新型靶向疗法提供了理论依据。鉴于该通路现有抑制剂（如依维莫司）在临床的应用，FAM105B表达检测可能成为患者分层治疗的辅助指标。