胱硫醚γ-裂解酶（CTH）下调通过重编程甲硫氨酸循环促进肝损伤与坏死性凋亡的机制研究

本研究揭示了胱硫醚γ-裂解酶（CTH）在慢性肝病（CLD）中的关键作用。通过多组学分析结合动物模型，发现CTH下调导致甲硫氨酸循环紊乱，引发线粒体功能障碍、坏死性凋亡（necroptosis）及炎症。补充甜菜碱（betaine）可重塑代谢通路，改善肝损伤。研究为CLD治疗提供了新靶点，并阐明表观遗传修饰（如H3K27me3/H3K79me3）通过调控PPARα/PGC-1α和IRF8/IRF9表达影响疾病进程。

　　

引言

慢性肝病（CLD）是全球健康重大负担，涉及乙肝病毒（HBV）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等多种病因。尽管病理机制复杂，但氧化应激、线粒体异常和炎症等共性过程已被广泛研究。本研究通过转录组分析发现，甲硫氨酸代谢通路在CLD中显著富集，且关键酶胱硫醚γ-裂解酶（CTH）表达下调，提示其可能参与肝细胞损伤的调控。

结果

肝CTH表达在CLD患者和动物模型中下调

分析GEO数据库显示，CTH在HBV相关纤维化、四氯化碳（CCl₄）和高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肝损伤模型中显著降低，但在自身免疫性肝炎（AIH）和DDC模型中升高。免疫荧光证实CTH主要定位于肝细胞，且患者肝组织中CTH蛋白水平显著下降。

Cth缺失导致肝细胞损伤

Cth敲除小鼠血清ALT/AST升高，肝组织出现炎性浸润和TUNEL阳性细胞。透射电镜显示线粒体水肿、内质网扩张等超微结构异常。体外实验中，CTH siRNA处理的AML12细胞活力下降，伴随类似结构损伤。

多组学揭示代谢与信号通路紊乱

蛋白质组学显示脂肪酸代谢、PPAR信号通路异常；转录组学提示氧化磷酸化和线粒体功能受损；代谢组学发现甜菜碱、谷胱甘肽（GSH）水平降低，同型半胱氨酸（Hcy）升高。甲硫氨酸循环关键酶Bhmt、Ahcy表达上调，而Gclc下调，导致GSH合成减少。

甜菜碱干预重塑代谢并改善损伤

甜菜碱补充恢复SAM/SAH比值，上调Gclc表达，降低坏死性凋亡标志物RIP3/MLKL磷酸化水平。此外，甜菜碱逆转线粒体形态异常和ATP产量下降，并部分修复糖酵解（如PKLR表达）和脂肪酸β氧化（如CPT1A）通路。

表观遗传机制解析

Cth缺失导致组蛋白H3甲基化（H3K9me3/H3K27me3/H3K79me3）减少和乙酰化（H3K27ac）增加。ChIP-qPCR证实H3K27me3对Irf8/Irf9启动子结合减弱，而H3K79me3对Ppara/Ppargc1a启动子结合降低，甜菜碱可逆转这些变化。

讨论

本研究首次阐明CTH通过维持甲硫氨酸循环稳态调控肝细胞存活。其下调导致代谢重编程、表观遗传修饰异常及线粒体功能障碍，最终引发坏死性凋亡。甜菜碱通过提供甲基供体部分逆转上述表型，为CLD治疗提供新策略。局限性包括样本量较小，未来需在肝细胞特异性敲除模型中进一步验证。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献结论，专业术语均标注英文缩写及符号格式。）