α-亚麻酸通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡缓解热射病急性肺损伤的机制研究

本研究揭示了植物源性ω-3脂肪酸α-亚麻酸（ALA）通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路，显著抑制热射病（HS）诱导的巨噬细胞铁死亡（ferroptosis），从而改善急性肺损伤（ALI）的分子机制。实验证实ALA能降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，提升谷胱甘肽（GSH）含量，并通过促进Nrf2核转位上调抗氧化蛋白表达，为HS-ALI治疗提供了新靶点。

　　

热射病与急性肺损伤的病理关联

热射病（HS）是由高温高湿环境引发的致命性全身炎症反应，核心体温超过40.5°C时可导致多器官功能障碍综合征（MODS）。肺部是早期受损靶器官，表现为肺泡出血、水肿及炎症浸润。本研究通过建立小鼠中度HS模型（42.5°C持续暴露），发现24小时后肺组织损伤最显著，湿/干比升高3倍，伴随肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子mRNA水平激增。免疫荧光显示肺组织中巨噬细胞标志物F4/80阳性细胞增加2.5倍，提示巨噬细胞浸润是HS-ALI的关键特征。

α-亚麻酸的肺保护作用

植物源性ω-3脂肪酸α-亚麻酸（ALA）预处理（1500 mg/kg）使HS小鼠7天存活率从35%提升至75%。组织学显示ALA组肺泡壁增厚和红细胞渗出减少60%，肺水肿指标湿/干比降低40%。体外实验证实100 nM ALA可最优上调巨噬细胞谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，其抗氧化效应与铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）相当。

铁死亡通路的调控机制

HS模型中小鼠肺组织GPX4和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）蛋白水平下降50%，而酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）上升2倍。ALA干预后：

1. 抗氧化系统激活：GSH含量恢复至正常组90%，MDA和游离铁水平分别降低45%和30%；
2. 关键蛋白调控：通过免疫共聚焦证实ALA促进核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位，使SLC7A11和GPX4转录水平提高2.1倍；
3. 脂质过氧化抑制：BODIPY C11检测显示ALA使巨噬细胞绿色荧光（氧化态）强度降低65%，红色荧光（还原态）增强80%。

Nrf2基因的枢纽作用

Nrf2敲除小鼠中，ALA的肺保护效应完全消失：肺损伤评分较野生型（WT）HS组增加55%，GSH合成能力丧失。Western blot显示Nrf2^-/-巨噬细胞中血红素加氧酶-1（HO-1）表达量仅为WT组的30%，证实Nrf2/SLC7A11/GPX4轴是ALA抗铁死亡的核心通路。

临床转化价值与局限

该研究首次阐明ALA通过Nrf2依赖途径缓解HS-ALI的机制，为开发靶向铁死亡的植物药提供理论依据。局限性包括未探讨ALA对其他细胞死亡方式（如细胞焦亡）的影响，以及Nrf2上游调控分子的具体作用机制，这些将是未来研究的重点方向。

（注：全文数据均源自原文实验数据，未添加外部引用）