生物质燃烧烟雾暴露致COPD的表观遗传机制：EDN1基因高甲基化导致内皮素-1水平降低

这篇研究通过表观基因组关联分析（EWAS）首次揭示了生物质燃烧烟雾（BBS）暴露导致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的DNA甲基化特征，发现205个低甲基化和420个高甲基化CpG位点，其中EDN1基因（cg08450425）高甲基化与内皮素-1水平降低显著相关，为COPD-BBS的分子机制提供了新见解。

　　

引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种复杂的多因素疾病，除烟草烟雾外，生物质燃烧烟雾（BBS）暴露是重要环境风险因素。全球约50%人口和90%农村家庭使用生物质燃料，其中女性为主要暴露人群。本研究通过表观基因组关联分析（EWAS）探索COPD-BBS的甲基化特征及其对蛋白表达的影响。

材料与方法

研究纳入90名长期暴露于BBS的女性（≥100小时/年，≥10年），分为COPD患者组（COPD-BBS）和暴露未患病组（BBES）。通过诱导痰样本进行850K甲基化芯片检测，筛选差异甲基化CpG位点（|Δβ|≥0.2），并采用ELISA检测相关蛋白（如内皮素-1、纤维调节蛋白FMOD、PTEN）水平。

结果

1. 甲基化差异：共发现625个差异甲基化位点（205低甲基化，420高甲基化），涉及肺重塑（FOXP1、FMOD、EDN1）、免疫调节（ALOX5、IL19）、黏液分泌（MUC19）等通路。
2. 关键靶点验证：
   • EDN1基因cg08450425位点高甲基化（p=0.044）与患者痰液中内皮素-1水平降低（125.05 vs 169.33 pg/mL，p=0.00054）显著相关。
   • FMOD（cg26508775）和PTEN（cg09676860）虽显示高甲基化，但蛋白水平无显著变化。
3. 基因本体分析：差异甲基化基因富集于核糖体结构（GO:0003735）、ATP酶结合（GO:0051117）等分子功能，以及上皮细胞发育（GO:0002064）等生物过程。

讨论

1. EDN1的独特作用：与烟草烟雾致COPD不同，BBS暴露通过EDN1高甲基化降低内皮素-1水平，可能影响肺动脉高压（PAH）和炎症调控。
2. 其他甲基化靶点：
   • FOXP1高甲基化可能抑制肺泡修复，促进IL-6分泌。
   • GSTO2高甲基化或削弱外源性代谢能力，加剧氧化应激。
3. 临床意义：痰液甲基化特征可反映肺部混合细胞表观遗传变化，为COPD-BBS的早期诊断和靶向治疗提供新思路。

结论

COPD-BBS患者存在独特的甲基化模式，其中EDN1高甲基化导致的内皮素-1水平降低可能是其病理机制的关键环节。

文章亮点

• 首次揭示BBS暴露致COPD的表观遗传特征
• 明确EDN1甲基化与内皮素-1的负相关性
• 为开发针对COPD-BBS的甲基化标志物奠定基础