IL-37b变体的计算设计：阻断二聚化并增强单体稳定性的抗炎治疗新策略

本研究针对IL-37b二聚化倾向强且单体稳定性差的问题，通过计算蛋白质工程策略设计新型变体。研究人员采用双丙氨酸扫描、位点饱和突变和分子动力学模拟等技术，鉴定出36个阻断二聚化的突变和10个增强单体稳定性的突变，为开发高效抗炎疗法提供新思路。

　　

炎症性疾病治疗领域长期面临关键挑战：如何调控细胞因子的活性形式以增强疗效。作为IL-1超家族中的特殊成员，IL-37b因其独特的抗炎特性备受关注。这种由218个氨基酸组成的细胞因子具有典型的β-三叶草(β-trefoil)折叠结构，能通过结合IL-18Rα和SIGIRR受体抑制促炎信号通路。然而其天然形成的头对头二聚体结构严重限制了生物活性，而现有单体变体如Y85A又存在稳定性差、半衰期短等缺陷。

针对这一难题，中国国家自然科学基金资助项目组在《International Journal of Biological Macromolecules》发表创新研究。研究团队整合多种计算生物学技术：首先基于PDB 5HN1结构进行双丙氨酸扫描鉴定二聚化热点残基；随后采用位点饱和突变预测影响单体稳定性的突变；结合MM-PBSA和FoldX能量计算评估突变效应；最终通过分子动力学(MD)模拟验证变体构象稳定性。

【结构基础】部分揭示IL-37b二聚界面由β3-β4环和β2-β3-β11片层构成。双丙氨酸扫描发现E89、I86等关键残基对结合自由能贡献最大，其中E89L突变使结合能降低4.2 kcal/mol。

【突变设计】环节系统评估了二聚界面36个突变，包括V71R/Y85C/I86W组合使二聚体解离常数(K_d)提升100倍。在非界面区域鉴定出S114R等10个增强单体稳定性的突变，ΔΔG最高达-2.8 kcal/mol。

【分子机制】分析表明，二聚化阻断突变主要通过破坏盐桥和疏水核心实现，如E89L消除与K83的盐桥；而稳定突变如S114R通过形成新的氢键网络加固β-三叶草结构。MD模拟显示最优变体RMSF值降低35%，证实构象刚性增强。

该研究创新性提出"双功能变体"设计理念，将阻断二聚化与增强稳定性的突变组合，如V71R/Y85C/I86W/E89L/S114R五突变体。这种计算驱动的方法不仅为开发新一代抗炎药物奠定基础，更为蛋白质理性设计提供了普适性框架。作者特别指出，未来需通过体外实验验证变体的受体结合活性与免疫原性，但当前工作已突破传统试错法局限，展示了计算生物学在生物大分子工程中的强大潜力。