单细胞分辨率下豚鼠视网膜在近视研究中的跨物种应用价值解析

本研究针对近视机制研究的模型选择难题，通过整合单细胞转录组测序(scRNA-seq)、跨物种比较分析和溴莫尼定玻璃体注射干预的形觉剥夺性近视模型，首次构建了色素豚鼠视网膜单细胞图谱。研究发现豚鼠视网膜在伪时间轨迹和细胞互作网络方面比小鼠更接近人类，并揭示了溴莫尼定通过选择性减少视锥细胞、双极细胞和色素上皮细胞抑制眼轴增长的分子机制，为近视研究提供了理想的动物模型和干预靶点。

　　

近视已成为全球公共卫生危机，预计205年将影响50亿人。这种以眼轴过度增长为特征的疾病，其发病机制仍不明确，尤其是视网膜如何调控巩膜重塑的关键环节。目前研究面临两大困境：一是常用小鼠模型缺乏人类视网膜的关键结构如黄斑区；二是灵长类动物成本高昂。中山大学的研究团队在《Experimental Eye Research》发表的研究中，创新性地选择兼具经济性和人眼相似性的色素豚鼠，通过单细胞测序技术揭示了其视网膜在分子层面的应用价值。

研究采用10× Genomics平台对9只豚鼠视网膜进行scRNA-seq，整合形觉剥夺模型和溴莫尼定干预实验。关键技术包括：跨物种转录组比对（人类/小鼠/豚鼠）、伪时间轨迹分析（Monocle3）、细胞通讯网络重构（CellChat），以及眼轴测量（A超生物测量）。

【Cellular Atlas of the Pigmented Guinea Pig Retina】
通过38,936个高质量细胞的测序数据，鉴定出6大类16亚群视网膜细胞，包括：视杆细胞（通过NEGR/CADM信号）、视锥细胞（MPZ通路）、双极细胞（SEMA6/PTPRM调控）等。发现豚鼠视网膜在进化树位置更接近人类，其伪时间轨迹显示 Müller胶质细胞可能作为神经前体细胞。

【Cross-species Alignment】
跨物种分析揭示：豚鼠与人类在光感受器细胞基因标记（如RHO⁺视杆细胞）相似度达78%，显著高于小鼠（52%）；星形胶质细胞的ESAM信号通路在豚鼠和人类中高度保守。

【Therapeutic Intervention Effects】
溴莫尼定治疗使眼轴增长减缓0.15 mm/周（p<0.01），伴随视锥细胞（OPN1SW⁺）减少23.7%和双极细胞（PKCα⁺）减少18.2%，同时下调MMP-2等巩膜重塑相关基因。

讨论部分指出，该研究首次建立豚鼠视网膜单细胞参考图谱，证实其相比小鼠更适合模拟人类近视：① 细胞类型比例更接近人类（视杆细胞占比81% vs 小鼠93%）；② 保留人类特有的视网膜-巩膜信号传导特征。局限性在于未纳入巩膜/脉络膜单细胞数据，但为后续研究提供了跨物种分析框架。该成果不仅验证了豚鼠模型的科学性，还为抗近视药物开发提供了细胞水平的靶点依据，如靶向视锥细胞MPZ通路可能成为新的干预策略。