综述：霍乱弧菌溶血素/溶细胞素在细菌致病机制与宿主-病原体相互作用中的神秘作用

这篇综述深入探讨了霍乱弧菌溶血素/溶细胞素（VCC）作为β-桶状孔形成毒素（β-PFT）的多重功能，揭示了其在膜孔形成、程序性细胞死亡（如凋亡）和免疫调节中的复杂机制，为理解霍乱弧菌（V. cholerae）非CT依赖的致病途径提供了新视角。

　　

引言

霍乱是由革兰阴性菌霍乱弧菌（V. cholerae）引起的急性脱水性腹泻病，其流行与不洁饮水及卫生条件差密切相关。尽管霍乱毒素（CT）是主要致病因子，但非O1/O139血清型菌株缺乏CT却仍能引发类似症状，提示其他毒力因子如VCC的关键作用。

VCC的历史与结构特征

VCC最初因溶血活性被发现，后证实为一种β-PFT，通过形成七聚体跨膜孔破坏细胞膜屏障。其前体蛋白（pre-pro-VCC）经两步加工成熟：信号肽切除后，胞外蛋白酶（如HA/protease）进一步剪切前体域，释放具有活性的65 kDa毒素。晶体结构显示，VCC含细胞溶素域（负责孔形成）和两个凝集素样域（β-三叶草和β-棱柱域），后者可能参与糖缀合物识别。

孔形成机制

VCC的孔形成分为三步：单体膜结合、七聚体预孔组装及β-桶状孔插入。胆固醇和鞘脂通过调节膜物理性质促进这一过程，而β-棱柱域与β1-半乳糖基化糖缀合物的结合可能触发构象变化。值得注意的是，VCC对兔红细胞溶血活性显著高于人红细胞，暗示物种特异性受体的存在。

细胞毒性：超越孔形成的杀伤

除直接膜损伤外，VCC通过线粒体途径激活凋亡：低浓度时引发空泡化，高浓度导致DNA断裂、半胱天冬酶（caspase）-3/9激活及细胞色素c释放。突变体研究表明，即使缺乏功能性孔形成能力，VCC仍能通过内化诱导线粒体膜电位丧失，揭示其孔形成非依赖的细胞死亡机制。

免疫互作与生物膜策略

VCC可激活先天免疫细胞的TLR1/4异源二聚体，触发NF-κB信号和促炎因子（如IL-6、TNF）释放。其寡聚体作为损伤相关分子模式（DAMP）持续刺激免疫反应。更独特的是，霍乱弧菌利用生物膜在免疫细胞表面聚集，通过局部高浓度VCC释放增强杀伤效率，形成“主动捕食”而非被动防御的策略。

未解之谜与展望

尽管VCC在铁获取、组织损伤和免疫逃逸中的潜在作用已被提出，但其作为“附属毒素”却保留多重功能的进化意义仍不明确。未来需探索VCC如何协同其他毒力因子（如MARTX、ZOT）优化致病策略，并为抗霍乱治疗提供新靶点。

（注：全文基于原文缩编，专业术语如TLR、NF-κB等均保留英文缩写及上下标格式。）