工程化外周CD4+T细胞跨血脑屏障递送促进脑内Treg转化激活小胶质细胞吞噬功能治疗阿尔茨海默病

为解决阿尔茨海默病(AD)缺乏有效治疗手段的难题，中山大学研究人员开发了基于Aβ1-42抗原特异性CD4+T细胞的纳米递送系统(eTc-AS)，通过诱导脑内Treg细胞转化并激活PD-L1/PD-1信号通路增强小胶质细胞吞噬功能，显著改善APP/PS1小鼠病理特征，为AD免疫治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为困扰全球3000万患者的神经退行性疾病，其治疗困境犹如一座亟待攻克的医学高峰。尽管科学家们早已发现外周免疫细胞会穿越血脑屏障(BBB)浸润AD患者大脑，但CD4⁺调节性T细胞(Treg)这些"免疫警察"在大脑中的具体工作机制仍笼罩在迷雾中。更棘手的是，过度的Treg扩增可能阻碍单核细胞招募，反而加剧淀粉样斑块沉积——这种治疗上的"双刃剑"效应让研究人员陷入两难。

中山大学的研究团队独辟蹊径，发现APP/PS1小鼠模型中存在自发穿越BBB的Aβ1-42抗原特异性CD4⁺T细胞。基于这一发现，他们巧妙设计出装载CDK8/19抑制剂AS2863619(AS)的工程化T细胞纳米递送系统(eTc-AS)。这项发表在《Biomaterials》的研究，犹如为AD治疗打开了一扇免疫治疗的新窗口。

研究团队运用流式细胞术和免疫荧光证实AD模型小鼠脑内CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润增加；通过体外极化实验获得Aβ1-42特异性CD4⁺T细胞；采用纳米载体技术构建eTc-AS系统；利用行为学测试评估认知功能改善；结合转录组测序揭示PD-L1/PD-1-STAT6/PPARγ信号轴机制。所有实验均采用6月龄雄性APP/PS1小鼠，以排除性别因素干扰。

【Experimental animals】
研究选用表达人源突变APP/PS1的6月龄雄性小鼠，通过严格的SPF环境饲养确保实验可靠性，为后续发现奠定基础。

【Efficient brain recruitment of systemically administered Aβ1-42-specific CD4⁺ T cells in APP/PS1 mice】
流式分析显示AD小鼠脑内CD4⁺T细胞浸润显著增加，且CD8⁺T细胞更倾向分布于血管周围。工程化的eTc-AS系统展现出优异的BBB穿透能力，纳米颗粒在脑内ROS环境中精准释放AS药物。

【Discussion】
研究揭示Aβ1-42特异性CD4⁺T细胞具有天然脑趋向性，eTc-AS治疗通过Foxp3⁺Treg转化避免外周免疫失衡，显著减轻Aβ病理并改善认知。创新性发现Treg-小胶质细胞通过PD-L1/PD-1信号"对话"激活STAT6/PPARγ通路，增强Aβ清除能力。

【Conclusions】
该研究开创性地将抗原特异性T细胞疗法与纳米技术结合，证实脑内局部Treg转化策略的安全性和有效性。不仅为AD免疫治疗提供新范式，更揭示颅内免疫检查点调控机制，对神经退行性疾病治疗具有重要启示意义。研究获得国家重点研发计划(2022YFC3601200)等多项基金支持，由Zejie Zuo等人完成，通讯作者为Haiqing Zheng。