m6A阅读蛋白IGF2BP2通过m6A依赖机制稳定CP表达调控鼻咽癌铁死亡的机制研究

本研究针对鼻咽癌(NPC)治疗靶点匮乏的难题，聚焦m6A甲基化阅读蛋白IGF2BP2调控铁死亡(ferroptosis)的分子机制。研究人员通过生物信息学分析、临床样本验证及裸鼠移植瘤模型，首次揭示IGF2BP2通过m6A依赖性稳定铜蓝蛋白(CP)mRNA促进肿瘤生长的双重机制，为NPC靶向治疗提供新思路。

　　

鼻咽癌作为具有鲜明地域特征的恶性肿瘤，在东南亚和中国南方地区高发，其发生发展与EB病毒感染、环境因素及遗传变异密切相关。尽管现有治疗手段不断进步，但晚期患者预后仍不理想，亟需揭示新的分子机制以开发靶向疗法。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡方式在肿瘤领域引发广泛关注，其核心特征——脂质过氧化积累与肿瘤细胞命运密切相关。与此同时，m6A RNA甲基化作为最重要的表观转录组修饰之一，通过调控mRNA代谢影响多种病理生理过程。然而，m6A修饰如何参与鼻咽癌铁死亡调控仍是未解之谜。

湖南省自然科学基金资助的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的重要成果，首次系统阐明了m6A阅读蛋白IGF2BP2通过表观转录调控网络影响鼻咽癌铁死亡的全新机制。研究整合GSE53819数据集生物信息学分析、临床组织样本检测、细胞功能实验和裸鼠移植瘤模型等多元方法，采用qRT-PCR、Western blot、MeRIP-seq（m6A甲基化RNA免疫共沉淀测序）等关键技术，发现IGF2BP2-CP信号轴在鼻咽癌发生发展中的核心作用。

Discovery of IGF2BP2 as an NPC Driver Gene through GEO Database Analysis
通过对18例鼻咽癌与对照样本的GEO数据分析，研究团队率先绘制出差异表达基因图谱，其中IGF2BP家族成员（IGF2BP1/2/3）显著高表达。生存分析显示IGF2BP2高表达患者预后更差，泛癌分析进一步证实其在多癌种中的促癌作用。

IGF2BP2 Knockdown Induces Ferroptosis in NPC Cells
体外实验证实敲低IGF2BP2可显著抑制鼻咽癌细胞增殖，同时引发典型铁死亡特征：细胞内活性氧(ROS)堆积、谷胱甘肽(GSH)耗竭及脂质过氧化产物增加。透射电镜观察到线粒体嵴减少等铁死亡特异性超微结构改变。

Identification of Ferroptosis-Related Downstream Targets of IGF2BP2
研究人员鉴定出5个与铁死亡相关的IGF2BP2下游靶基因：CP、SLC7A11、SLC40A1、STEAP3和TFRC。其中铜蓝蛋白(CP)作为关键铁代谢蛋白，其表达水平与患者预后显著相关，并被确定为后续机制研究的重点靶点。

IGF2BP2 Stabilizes CP mRNA in an m6A-Dependent Manner
分子机制研究表明，IGF2BP2通过识别CP mRNA的m6A修饰位点（主要位于3'UTR区域）增强其稳定性。甲基化抑制剂实验证实该调控具有m6A依赖性，敲低IGF2BP2导致CP mRNA半衰期显著缩短。

In Vivo Validation of IGF2BP2-CP Axis in Tumor Growth
裸鼠移植瘤模型显示，IGF2BP2敲除不仅抑制肿瘤生长，还显著下调CP表达，同时伴随铁死亡标志物GPX4水平变化，证实IGF2BP2-CP通路在体内的生物学功能。

这项研究首次揭示IGF2BP2通过m6A-CP轴调控鼻咽癌铁死亡的双重作用模式：一方面维持CP表达促进肿瘤增殖，另一方面通过抑制铁死亡增强肿瘤细胞存活能力。该发现不仅拓展了对m6A修饰在肿瘤代谢中作用的认识，更重要的是为鼻咽癌治疗提供了潜在的新靶点——针对IGF2BP2-m6A-CP信号网络的靶向干预可能成为突破现有治疗瓶颈的新策略。研究采用的"生物信息学预测-体外验证-动物模型"完整证据链，为表观转录调控与细胞死亡交叉研究提供了范式参考。未来针对该通路的药物开发及临床转化，或将改善鼻咽癌患者的治疗现状。