基于ESIPT荧光探针HCC-Br揭示次氯酸（HClO）在阿尔茨海默病铁死亡中的调控机制及诊断应用

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中次氯酸（HClO）与铁死亡的关联机制缺乏特异性探针的问题，开发了一种新型ESIPT荧光探针HCC-Br。该探针具有超快响应（6秒）、超大斯托克斯位移（110 nm）和超高灵敏度（LOD=10.08 nM），成功实现了活细胞和小鼠模型中MPO介导的HClO动态可视化，并发现单宁酸（TA）可调控Aβ42诱导的氧化应激。其突破性在于首次通过血脑屏障穿透能力实现了AD脑内HClO变化的无创监测，为AD病理机制研究和早期诊断提供了创新工具。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最致命的神经退行性疾病之一，其病理机制犹如一团纠缠的乱麻，其中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化早已为人熟知，但近年来科学家们发现，铁死亡（ferroptosis）——这种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，可能与AD的神经毒性密切相关。更令人警惕的是，由髓过氧化物酶（MPO）催化产生的次氯酸（HClO）作为氧化应激的关键效应分子，在AD患者脑中异常活跃，却因缺乏特异性检测工具，其与铁死亡的"死亡之舞"始终未能被清晰捕捉。传统诊断技术如PET和MRI不仅价格昂贵，更难以实时监测HClO的动态变化，这成为揭示AD机制道路上的一块绊脚石。

来自湖北医药学院武当地方中药研究与开发湖北省重点实验室的研究团队在《Analytica Chimica Acta》发表的研究，犹如给科学家们递上了一把精巧的"分子手电筒"。他们设计的HClO激活型ESIPT（激发态分子内质子转移）荧光探针HCC-Br，巧妙融合了溴代羟醛缩合结构与小分子脂溶性特性，不仅能在6秒内对HClO产生182倍的荧光爆发式增强，更凭借110 nm的超大斯托克斯位移有效避免生物自发荧光的干扰。关键技术包括：1）基于ESIPT机理的分子工程优化；2）活体双光子成像技术；3）Aβ₄₂诱导的神经元铁死亡模型构建；4）脑切片共聚焦成像验证血脑屏障穿透性。

【Abstract】
研究证实HCC-Br对HClO的检测限低至10.08 nM，且不受其他活性氧干扰。在AD细胞模型中，首次捕捉到Aβ₄₂刺激下伴随谷胱甘肽（GSH）耗竭的HClO爆发式产生，这一过程被证实与GPX4酶系统失活导致的铁死亡密切相关。

【Introduction】
突破性发现在于，通过该探针首次在AD小鼠脑内实现HClO动态可视化，数据显示病变脑区的HClO水平较正常区域升高3.8倍，且与铁沉积区域高度重合。单宁酸（TA）干预实验显示其可通过抑制MPO活性使HClO水平降低67%，为AD治疗提供了新靶点。

【Results】
在5×FAD转基因小鼠模型中，HCC-Br成功穿透血脑屏障，其信号强度与脑组织Aβ斑块负荷呈正相关（R²=0.83）。更引人注目的是，在体成像显示TA处理组小鼠的脑HClO荧光强度较未处理组降低52%，同时水迷宫测试显示空间记忆能力改善21%。

【Conclusions】
这项研究不仅填补了AD研究中HClO检测的技术空白，更建立了铁死亡-HClO-MPO轴在AD病理中的分子联系。HCC-Br作为首个能无创监测AD脑内HClO变化的分子工具，为疾病分期诊断和药物筛选提供了革命性手段，其揭示的TA神经保护机制也为AD治疗开辟了新途径。未来或可基于该技术开发AD的"荧光活检"诊断系统，实现从分子机制到临床应用的跨越。