基于HClO波动的小分子荧光探针HCC-Br揭示阿尔茨海默病中铁死亡与淀粉样毒性的分子关联

针对阿尔茨海默病(AD)中淀粉样毒性引发铁死亡(ferroptosis)的机制不明问题，研究人员开发了HClO激活的ESIPT荧光探针HCC-Br，实现了活细胞及AD小鼠脑内次氯酸(HClO)波动的实时可视化，发现单宁酸(TA)可调控MPO介导的氧化应激，其突破性在于首次阐明HClO在Aβ42诱导的铁死亡中的关键作用，为AD诊疗提供新工具。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最普遍的神经退行性疾病，正以每3秒新增1例的速度席卷老龄化社会。在中国，它已跃居致死因素第五位，女性患者尤为突出。尽管β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白缠结被视为经典病理标志，但近年研究发现，铁死亡——一种铁依赖的脂质过氧化性细胞死亡，与AD进展密切相关。其中，髓过氧化物酶（MPO）催化产生的次氯酸（HClO）作为炎症信号分子，既能诱发神经毒性，又与铁死亡存在神秘关联。然而，现有诊断技术如PET和脑脊液检测不仅昂贵且无法动态捕捉HClO波动，更缺乏揭示其与铁死亡分子关联的活体工具。

湖北医药学院伍当地方药研究湖北省重点实验室的研究团队在《Analytica Chimica Acta》发表的研究中，创新性地开发了名为HCC-Br的小分子荧光探针。该探针基于兴奋态分子内质子转移（ESIPT）机制，具有6秒超快响应、110nm超大斯托克斯位移和10.08nM检测限的卓越性能。更重要的是，其巧妙设计的分子结构赋予出色的血脑屏障穿透能力，首次实现了AD小鼠脑内原生HClO的无创动态成像。

研究采用光谱分析、细胞荧光成像和活体小鼠模型等关键技术，其中Aβ₄₂诱导的SH-SY5Y细胞铁死亡模型和APP/PS1转基因AD小鼠尤为关键。通过分子对接模拟验证了HCC-Br与MPO的结合位点，并创新性地将单宁酸（TA）引入神经保护机制研究。

主要研究发现

1. 探针性能验证：HCC-Br与HClO反应后荧光增强182倍，且对活性氧（ROS）中HClO显示高度选择性，不受谷胱甘肽（GSH）等干扰。
2. 细胞机制解析：在Aβ₄₂处理的神经元中，首次捕捉到铁死亡过程中MPO-HClO轴的上调现象，而TA预处理可显著抑制此通路。
3. 活体应用突破：在AD模型小鼠中，探针成功可视化脑内HClO梯度变化，其信号强度与疾病进展正相关，为AD分期提供新依据。

这项研究不仅填补了HClO检测技术在神经科学研究中的空白，更开创性地建立了"MPO-HClO-铁死亡-AD"的分子关联模型。其开发的HCC-Br探针兼具诊断工具和治疗评价平台的双重价值，而发现的TA神经保护作用为AD干预提供了新思路。该成果对理解神经退行性疾病的氧化应激机制具有里程碑意义，为未来精准诊疗策略的开发奠定了方法学基础。