干扰素驱动的CAF重编程增强结直肠癌新辅助放疗的免疫原性响应

本研究针对结直肠癌(CRC)患者对新辅助放疗(RT)响应率低的问题，揭示了干扰素-γ(IFN-γ)通过激活STING-IRF1通路诱导免疫许可型癌症相关成纤维细胞(ilCAF)分化的新机制。研究人员通过单细胞测序发现ilCAF通过分泌CCL4/CCL5招募T细胞和树突状细胞，显著提升放疗敏感性。该研究为STING激动剂联合放疗的临床转化提供了理论依据，发表于《Cell Reports Medicine》。

　　

在结直肠癌治疗领域，新辅助放疗的完全缓解率长期徘徊在15%-30%，多数患者面临放射抵抗的困境。这种治疗瓶颈与肿瘤微环境(TME)中高度异质性的癌症相关成纤维细胞(CAF)密切相关，但其具体机制犹如"黑箱"。传统观点认为CAF主要发挥促癌作用，然而复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科的研究团队通过单细胞解析，意外发现了具有免疫调节功能的CAF新亚群，为破解放射抵抗难题提供了全新视角。

研究人员运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)等技术，对14例直肠癌患者的放疗前后样本进行多组学分析。主要技术路线包括：建立患者来源的CAF原代培养模型，采用20 Gy剂量体外放射处理；构建MC38小鼠结直肠癌移植瘤模型和Apc^min/+自发肿瘤模型；通过流式细胞术、多重免疫荧光和批量转录组测序验证机制；使用STING激动剂SR717进行联合治疗评估。

Interferon-driven CAF reprogramming augments immunogenic response to neoadjuvant radiotherapy in colorectal cancer
研究团队在放疗响应性肿瘤中鉴定出IRF1^highCCL4⁺的ilCAF亚群。单细胞轨迹分析显示，这类细胞由经典iCAF经IFN-γ/STAT1信号驱动转化而来，在放疗后显著富集。临床数据分析证实，ilCAF特征与患者生存期延长显著相关。

RT induces enrichment of ilCAFs to promote anti-tumor responses
机制研究发现，ilCAF通过CCL4-CCR5轴招募CD8⁺ T细胞和CD103⁺ cDC1细胞。在irf1^-/-小鼠模型中，ilCAF缺失导致放疗效果降低57%，证实其关键作用。多重免疫荧光显示，放疗后肿瘤内IL-1β⁺CAF减少而IRF1⁺CAF增加3.2倍。

ilCAFs mediate radiation-induced senescence via the IFN-γ/STAT1 pathway
体外实验证实，IFN-γ通过激活STAT1-STING级联反应诱导ilCAF分化。Western blot显示放疗后p-STAT1/STAT1比值提升4.5倍，STING激动剂SR717可进一步增强该效应。在Tmem173^-/-小鼠中，STING缺失使ilCAF比例降低68%。

STING agonist augments anti-tumor efficacy in spontaneous CRC models
在Apc^min/+和AOM/DSS两种自发肿瘤模型中，SR717联合放疗使肿瘤负荷降低76%。流式分析显示联合治疗组肿瘤浸润CD8⁺ T细胞增加2.3倍，且TCF1⁺干细胞样T细胞比例显著升高。

STING agonist reversed the radioresistant effect
在放射抵抗的MC38模型中，SR717使肿瘤对8 Gy放射的敏感性恢复至原始水平的82%。转录组分析显示联合治疗显著激活IFN-γ/STING通路相关基因（Irf1、Stat1、Ccl4等）。

这项研究首次系统阐释了CAF异质性在放疗响应中的双刃剑作用，突破性地发现IFN-γ-STING-IRF1轴驱动的ilCAF亚群具有免疫激活功能。临床意义在于：①为预测放疗敏感性提供新型生物标志物（IRF1/CCL4）；②阐明CCL4-CCR5是改善TME的潜在靶点；③证实STING激动剂可克服放射抵抗。该成果不仅为结直肠癌治疗提供"放疗+免疫"新策略，其发现的ilCAF特征在乳腺癌、食管癌等多癌种中同样具有预后价值，为肿瘤微环境研究开辟了新方向。