血管周围基质刚度通过整合分支延伸和管腔发育调控血管形态发生的生物力学机制

本研究针对血管新生过程中内皮细胞(ECs)定向迁移与管腔发育的协调机制这一关键科学问题，通过创新的微流控芯片系统结合活体验证，揭示了周细胞(pericytes)通过促进IV型胶原(Col-IV)在血管基底膜(VBM)的沉积增强血管周围刚度，从而平衡管腔扩张与分支延伸的分子机制。研究发现F-BAR蛋白(CIP4/TOCA1)和Arp2/3复合物的前缘定位受管腔扩张调控，为理解血管形态发生的生物力学整合提供了新范式，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

血管系统在发育和疾病过程中通过复杂而精确的形态发生过程构建其分支网络。在这一过程中，内皮细胞的定向迁移驱动血管分支延伸，而几乎同时发生的管腔形成则依赖于血流机械力作用。然而，这两个看似矛盾的过程如何协调推进，一直是血管生物学领域的未解之谜。日本宫崎大学的研究团队通过创新的交叉学科方法，揭示了血管周围微环境刚度在这一协调过程中的核心作用。

研究采用独特的微流控芯片系统模拟三维血管新生过程，结合粒子追踪微流变学(PTM)和活体视网膜血管模型等关键技术。通过实时成像分析发现，管腔扩张会抑制尖端内皮细胞的定向迁移，而周细胞通过促进IV型胶原在血管基底膜的沉积增强局部刚度，从而限制过度管腔扩张。分子机制上，F-BAR蛋白家族成员CIP4和TOCA1作为机械传感器，其与Arp2/3复合物在前缘的定位受管腔扩张程度调控，揭示了生物力学信号转导的分子基础。

研究首先通过时间推移成像明确了两种管腔形成模式：近端向远端延伸和远端空泡融合。定量分析显示管腔扩张与尖端内皮细胞迁移减速显著相关。通过改变基质刚度（转谷氨酰胺酶处理）和施加额外腔内压力，证实限制管腔扩张可促进分支延伸。周细胞缺失会导致视网膜血管分支扩张和延伸受阻，而在芯片系统中添加周细胞则重现了促进延伸和限制扩张的表型。

关键发现包括：1）周细胞通过增强IV型胶原在基底膜的沉积提高血管周围刚度；2）内皮细胞来源的IV型胶原是这一过程的主要执行者；3）F-BAR蛋白和Arp2/3复合物在前缘的定位与管腔发育程度呈负相关；4）腔内压力负荷会破坏这些分子的前缘定位，而基质硬化可逆转这一效应。

这项研究建立了血管形态发生的"力学平衡"模型：周细胞介导的血管周围刚度通过调控IV型胶原沉积，平衡血流机械力与细胞迁移力，从而协调分支延伸和管腔发育。该发现不仅为理解血管形态发生提供了新范式，也为肿瘤血管异常和伤口愈合等病理过程的治疗策略开发提供了生物力学视角。研究揭示的机械力感知和转导机制（F-BAR蛋白-Arp2/3复合物轴）可能普遍存在于多种组织形态发生过程中，具有广泛的生物学意义。

论文创新性地将微流控工程、活体成像和生物力学测量相结合，为研究复杂 morphogenetic 过程建立了可操控的实验体系。发现的机械生物学机制为靶向血管微环境的治疗策略提供了新思路，特别是在需要精细调控血管生长的再生医学和抗肿瘤治疗领域。