综述：肺发育过程中表观遗传调控因子的新兴作用

这篇综述系统阐述了表观遗传调控因子（DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白修饰和染色质重塑）在肺发育各阶段（胚胎期、假腺期、小管期、囊泡期和肺泡期）的动态作用机制，揭示了其通过调控NKX2-1、SOX9、Wnt/β-catenin等关键通路影响肺上皮-间质互作和细胞命运决定，为支气管肺发育不良（BPD）等胎儿肺疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

肺发育中表观遗传调控因子的新兴作用

被忽视的表观基因组在肺发育中的角色

作为人体最复杂的器官之一，肺脏从原始前肠外翻发育为具有40多种细胞类型的精密结构。近年单细胞测序技术颠覆了传统肺上皮细胞分类，揭示了过渡态细胞和疾病驱动干细胞群的存在。这些发现凸显了在转录因子级联反应之外，表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和染色质重塑）对肺细胞可塑性的调控价值。

正常肺发育中的表观遗传标记与修饰

DNA甲基化
DNMT1通过维持近端内胚层细胞命运并抑制远端上皮细胞过早分化，在胚胎期肺芽分支形态发生中起关键作用。假腺期和小管期VEGF-A启动子甲基化调控心肺系统血管生成，而肺泡期SOX9等基因甲基化变化驱动肺泡分隔。

非编码RNA
miR-142-3p通过抑制Wnt信号维持胚胎期肺间质祖细胞增殖；miR-17-92簇通过靶向Rbl2促进肺泡上皮祖细胞增殖；miR-449/34则通过抑制Notch信号促进出生后多纤毛细胞分化。长链非编码RNA如RP11-380D23.2通过调控PITX2影响远端肺形态发生。

组蛋白修饰
HAT1通过乙酰化新合成组蛋白维持基因组稳定性，其缺失导致肺发育缺陷。HDAC1/2通过抑制Rb1等抑癌基因促进内胚层祖细胞增殖，而HDAC3通过调控miR-17-92/TGF-β轴影响肺泡上皮重塑。

染色质重塑
JMJD3通过去除H3K27me3标记激活SP-B等肺功能基因；EZH2则通过维持H3K27me3抑制基底细胞命运，其缺失导致肺泡化障碍和围产期死亡。

胎儿肺疾病相关的表观遗传改变

宫内生长受限（IUGR）通过性别特异性改变PPARγ启动子H3K9me3修饰影响肺成熟——雌性通过MeCP2增加抑制性标记，而雄性呈现相反模式。支气管肺发育不良（BPD）患者中miR-17-92簇表达降低与DNA甲基转移酶活性升高相关，而miR-103a-3p等可促进血管生成。

模拟人类肺发育与疾病的类器官系统

基于成体干细胞（AdSC）、胎儿干细胞（FSC）和诱导多能干细胞（iPSC）的肺类器官模型，通过调控Wnt/β-catenin等通路成功再现了肺泡上皮-间质互作。特别是iPSC来源的肺泡前体类器官，为研究NKX2-1基因变异对肺泡分化的影响提供了新工具。

结论与展望

单细胞表观基因组分析和靶向表观遗传编辑等新技术，将深化对肺发育中时空特异性基因调控的理解。针对DNMT1、miR-17-92簇等关键调控因子的干预，可能为肺发育障碍疾病提供精准治疗策略。未来需重点探索：①人群甲基化谱差异的治疗意义；②非编码RNA与其他分子的协同机制；③微环境信号与表观遗传修饰的关联。