利拉鲁肽通过抑制LOX-1/NF-κB通路减轻高胆固醇血症相关动脉粥样硬化的内皮-单核细胞黏附作用

本研究针对高胆固醇血症相关动脉粥样硬化（ASCVD）的残余心血管风险问题，探讨了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽（LIR）通过下调LOX-1/NF-κB信号通路抑制内皮-单核细胞黏附的作用机制。福建医科大学莆田学院附属医院的研究团队通过动物和细胞实验证实，LIR能显著减少主动脉斑块面积、改善血管舒张功能，并降低LOX-1、ICAM-1和VCAM-1的表达，为GLP-1RA在非糖尿病人群中的心血管保护作用提供了新证据。

　　

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡的首要原因，而高胆固醇血症是其重要危险因素。尽管他汀类药物是当前主要的降脂治疗手段，但部分患者仍面临残余心血管风险。近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在糖尿病合并ASCVD患者中显示出显著的心血管保护作用，但其在非糖尿病人群中的作用机制尚不明确。福建医科大学莆田学院附属医院的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，揭示了利拉鲁肽通过调控LOX-1/NF-κB通路改善高胆固醇血症相关动脉粥样硬化的新机制。

研究人员采用高脂饮食喂养的ApoE^-/-小鼠模型，通过皮下注射利拉鲁肽（300 μg/kg，每周两次）干预6周，同时利用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）处理的胸主动脉内皮细胞（TAECs）进行体外实验。关键技术包括：1）主动脉斑块面积的组织学分析；2）离体血管环实验评估内皮依赖性舒张功能；3）CCK-8法和Rose Bengal染色分别检测细胞活力和单核细胞黏附率；4）qPCR和Western blot分析LOX-1、NF-κB p65、ICAM-1和VCAM-1的表达。

研究结果

1. 代谢参数改善：利拉鲁肽显著降低高脂饮食ApoE^-/-小鼠的体重、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，但对血糖无影响。
   

   

2. 动脉粥样硬化减轻：HE染色显示利拉鲁肽显著减少主动脉斑块面积和空泡形成。
   

   

3. 血管功能恢复：利拉鲁肽改善乙酰胆碱（ACH）诱导的血管舒张，pD₂值显著提高。
   

   

4. 分子机制验证：

   • 利拉鲁肽下调LOX-1、磷酸化NF-κB p65（P-NF-κB p65）、ICAM-1和VCAM-1的mRNA和蛋白表达。
     
     
     
     
     
   • 在TAECs中，利拉鲁肽或IKK抑制剂（IKK-16）均能抑制ox-LDL诱导的单核细胞黏附和炎症因子表达。

结论与意义
该研究首次阐明利拉鲁肽通过LOX-1/NF-κB通路抑制内皮-单核细胞黏附，从而改善高胆固醇血症相关动脉粥样硬化的作用机制。这不仅为GLP-1RA在非糖尿病人群中的临床应用提供了理论依据，也为靶向LOX-1/NF-κB通路的药物开发指明了新方向。研究结果对解决ASCVD残余风险这一临床难题具有重要价值。