综述：cGAS-STING信号通路在HBV感染中的作用新见解

这篇综述系统阐述了环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）信号通路在乙型肝炎病毒（HBV）感染中的双重调控机制，既作为固有免疫的关键效应通路抑制病毒复制，又被HBV组分反向调控以逃逸宿主防御。文章重点探讨了该通路与I型干扰素（IFN-I）产生的分子关联，并前瞻性地总结了靶向cGAS-STING的药物开发策略，为慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈提供新思路。

　　

cGAS-STING信号通路概述

作为固有免疫的核心DNA感受器，cGAS（522个氨基酸）通过识别双链DNA（dsDNA）、线粒体DNA（mtDNA）等核酸分子触发级联反应。当结合长度>45核苷酸的DNA时，cGAS催化合成第二信使2'3'-cGAMP，后者激活内质网定位的STING蛋白，进而招募TBK1激酶磷酸化转录因子IRF3和NF-κB，驱动I型干扰素（IFN-α/β）和促炎因子表达。该通路在抗病原体感染和肿瘤免疫监视中具有普适性调控作用。

cGAS-STING在HBV感染中的双向调控

抗病毒机制：
• 肝细胞内cGAS可直接捕获HBV松弛环状DNA（rcDNA），通过STING-TBK1-IRF3轴诱导IFN-β产生，抑制病毒聚合酶与前基因组RNA（pgRNA）结合，阻断逆转录过程
• 激活的STING促进核糖核酸酶L（RNase L）降解HBV RNA，并上调ISG15等干扰素刺激基因（ISGs）

病毒逃逸策略：
• HBV X蛋白（HBx）通过泛素化降解STING，降低肝细胞对病毒DNA的敏感性
• HBV核心颗粒抑制cGAS的DNA结合能力，减少cGAMP合成
• 病毒聚合酶干扰TBK1-IRF3信号转导，形成"免疫耐受微环境"

靶向治疗策略

现有药物影响：
• 拉米夫定可抑制STING磷酸化但不影响其总蛋白量
• 替诺福韦通过降低线粒体活性氧（mtROS）间接增强cGAS活性

新型调节剂：
• 天然化合物：黄芩素通过STING-IRF3通路增强IFN-β分泌
• 合成激动剂：diABZI-STING激动剂显著降低血清HBV DNA载量
• 疫苗佐剂：cGAMP与HBsAg联用可增强Th1型免疫应答

挑战与展望

当前研究存在肝细胞特异性递送效率低、长期激活致炎症风险等问题。未来需开发：
1）组织靶向性STING变构调节剂
2）联合核苷类似物（NAs）的序贯治疗方案
3）基于单细胞测序的宿主-病毒互作图谱构建

该领域突破将推动慢性HBV感染从"病毒抑制"向"免疫清除"治疗范式的转变。