牛α疱疹病毒1型UL42蛋白靶向宿主IRF3抑制I型干扰素β产生的分子机制研究

本研究针对牛α疱疹病毒1型(BoAHV-1)免疫逃逸机制这一关键科学问题，揭示了其非结构蛋白UL42通过直接结合IRF3并阻断其与IFN-β启动子结合的新机制，阐明了Arg282/Arg283关键位点对免疫抑制功能的重要性，为开发新型抗病毒策略提供了重要理论依据。该研究由西北农林科技大学团队完成，发表于《Veterinary Microbiology》。

　　

在畜牧业生产中，牛α疱疹病毒1型(BoAHV-1)感染造成的经济损失令人担忧。这种狡猾的病原体不仅能引起呼吸道疾病、生殖障碍和神经系统症状，更擅长"潜伏"在宿主体内伺机而动。最令人头疼的是，它会精心策划一系列免疫逃逸策略，特别是干扰关键的I型干扰素(IFN-β)防御系统，使宿主更容易遭受继发感染。面对这一难题，西北农林科技大学的研究团队决定揭开病毒免疫逃逸的神秘面纱。

研究人员采用双荧光素酶报告基因检测系统筛选病毒免疫调节蛋白，通过免疫共沉淀(Co-IP)和免疫荧光技术验证蛋白互作，构建IRF3突变体研究其功能特性，并利用定点突变技术鉴定关键氨基酸位点。特别关注了牛源IRF3与其他物种的结构差异，发现其C端仅含4个保守丝氨酸/苏氨酸位点，而IRF3-4D突变体可模拟其他物种IRF3-5D的功能。

【BoAHV-1 UL42抑制I型IFN产生】
通过系统性筛选43个BoAHV-1编码蛋白，发现UL42能显著抑制IFN-β启动子活性。实验证实UL42不影响IRF3磷酸化和核转位，但特异性阻断其转录激活功能。

【UL42与IRF3直接互作】
免疫共沉淀和激光共聚焦实验显示，UL42与IRF3存在直接相互作用，这种互作干扰了IRF3与IFN-β启动子的结合能力，从而抑制下游干扰素刺激基因(ISG)表达。

【UL42关键功能位点鉴定】
通过构建系列UL42突变体，发现Arg282和Arg283残基对其免疫抑制功能至关重要，这些位点的突变显著削弱了UL42抑制IFN-β产生的能力。

这项研究首次阐明BoAHV-1 UL42通过"分子劫持"策略特异性破坏IRF3介导的IFN-β产生信号通路。与已知的疱疹病毒免疫逃逸蛋白不同，UL42不干扰IRF3的磷酸化或核定位，而是创新性地采用"阻断DNA结合"的新机制。这一发现不仅丰富了疱疹病毒免疫逃逸理论，更重要的是为开发靶向UL42-IRF3互作界面的新型抗病毒药物提供了精确的分子靶点。考虑到IRF3在不同物种间的保守性，该研究对人类α疱疹病毒的防治也具有一定启示意义。

论文最后指出，未来研究可进一步探索UL42在病毒感染全过程的作用，以及如何利用这些发现开发既能抑制病毒复制又能恢复宿主免疫应答的双功能抑制剂。这项由中国科学家完成的工作，为理解宿主-病毒博弈提供了新的视角，展现出基础研究向应用转化的巨大潜力。