LAMP5调控IRF4稳定性与核转运：多发性骨髓瘤进展与治疗的关键机制

这篇研究揭示了LAMP5（溶酶体相关膜蛋白5）通过稳定IRF4（干扰素调节因子4）蛋白并促进其核转运，驱动多发性骨髓瘤（MM）恶性进展的分子机制。研究发现LAMP5-IRF4-KPNA2（核转运蛋白α2）轴形成正反馈循环，激活c-MYC转录，而高通量筛选发现的吡唑呋喃（pyrazofurin）可靶向破坏LAMP5-IRF4相互作用，为MM治疗提供新策略。

　　

LAMP5在多发性骨髓瘤中的关键作用

研究通过癌症细胞系百科全书（CCLE）和患者样本分析，发现LAMP5在MM细胞中显著高表达，且与疾病进展和不良预后相关。单细胞测序和免疫荧光证实LAMP5在CD138⁺骨髓瘤细胞中富集，敲低LAMP5可抑制细胞增殖并减少小鼠移植瘤体积。

LAMP5-IRF4相互作用的分子机制

质谱和免疫共沉淀（Co-IP）揭示LAMP5直接结合IRF4的DNA结合域（DBD），阻断其通过自噬-溶酶体途径降解。使用环己酰亚胺（CHX）和亮抑酶肽（leupeptin）实验证实，LAMP5缺失会加速IRF4的溶酶体依赖性降解，并增强其与自噬接头蛋白p62的结合。

KPNA2介导的IRF4核转运调控

LAMP5通过促进IRF4与核转运蛋白KPNA2的相互作用，驱动IRF4入核。免疫荧光和核质分离实验显示，LAMP5敲低导致IRF4滞留于胞质，而KPNA2的DBD结合能力依赖LAMP5的桥梁作用。

c-MYC的正反馈循环

染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因实验证实，核内IRF4激活c-MYC转录，后者反式激活LAMP5启动子，形成恶性循环。临床样本中LAMP5与c-MYC mRNA水平显著相关。

吡唑呋喃的 therapeutic 潜力

通过高通量虚拟筛选（HTVS）发现吡唑呋喃可破坏LAMP5-IRF4结合，诱导IRF4降解。体内实验显示，该药物显著抑制小鼠模型中的肿瘤生长和IRF4表达，且对淋巴瘤细胞（如Jurkat和Jeko-1）同样有效，但对正常外周血单核细胞无毒性。

研究意义与展望

该研究阐明了LAMP5-IRF4-KPNA2轴在MM中的核心地位，为靶向蛋白稳态和核转运的疗法提供理论依据。吡唑呋喃作为首个LAMP5抑制剂，具有转化医学潜力，但其在耐药性MM和联合用药中的效果仍需进一步探索。