PD-1抗体联合L-DEP方案治疗儿童复发/难治性EBV-HLH的探索性研究：疗效与安全性评估

为解决儿童复发/难治性EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（R/R EBV-HLH）的临床难题，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科团队开展了一项前瞻性研究，探索抗PD-1抗体（信迪利单抗）联合L-DEP方案（脂质体多柔比星+依托泊苷+甲泼尼龙+门冬酰胺酶）的疗效。结果显示，该联合方案总体缓解率达90%，EBV清除率提升至60%，且未发生≥3级不良反应，为R/R EBV-HLH提供了新的治疗选择。

　　

在儿童血液系统疾病中，Epstein-Barr病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（EBV-HLH）是东亚地区常见的危重症。尽管标准HLH-94/04方案（地塞米松+依托泊苷±环孢素）对多数患儿有效，但约30%-40%会发展为复发/难治性病例（R/R EBV-HLH），此时传统治疗往往束手无策。更棘手的是，这类患儿体内EBV病毒持续活跃，导致T细胞功能耗竭，而单独使用PD-1抑制剂虽能恢复T细胞抗病毒能力，却可能诱发致命的细胞因子风暴——这种治疗矛盾成为临床亟待突破的瓶颈。

针对这一难题，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科/浙江省小儿白血病诊治技术研究中心的研究团队设计了一项创新性方案：将免疫检查点抑制剂PD-1抗体（信迪利单抗）与改良化疗方案L-DEP（脂质体多柔比星25 mg/m²+依托泊苷100 mg/m²+甲泼尼龙脉冲疗法+聚乙二醇门冬酰胺酶6000 IU/m²）序贯联合，试图通过化疗控制急性期炎症风暴后，再启动免疫治疗增强病毒清除能力。这项前瞻性研究结果发表于《Journal of Clinical Immunology》，为儿童R/R EBV-HLH提供了新的治疗范式。

研究团队采用单臂试验设计，对10例既往HLH-94方案治疗失败的患儿（中位年龄5.2岁，EBV-DNA载量中位数1.92×10⁵拷贝/mL）给予L-DEP+信迪利单抗（2 mg/kg）联合治疗。关键技术包括动态监测血清EBV-DNA载量（检测下限400拷贝/mL）、多重细胞因子检测（IL-10、IFN-γ等），以及采用改良实体瘤疗效评价标准评估治疗反应（完全缓解CR、部分缓解PR）。

实验室参数变化
联合治疗3-6天内所有患儿体温恢复正常。关键炎症指标显著改善：IL-10从基线294.2 pg/mL降至6.4 pg/mL（P=0.007），IFN-γ从77.4 pg/mL降至5.1 pg/mL（P=0.009）。纤维蛋白原、铁蛋白等HLH特征性指标同步好转。更令人振奋的是，9例患儿EBV-DNA载量显著下降，其中6例实现病毒学完全缓解（CR），病毒清除率较历史L-DEP方案数据（20%）提升3倍。

临床结局分析
1个疗程后，5例达CR、4例PR、1例NR，客观缓解率90%。值得注意的是：

• 3例CR患儿接受造血干细胞移植（HSCT），其中2例长期存活，1例死于重度移植物抗宿主病（GVHD）
• 1例CR患儿未行HSCT，仅接受3个周期联合治疗即维持无病生存9个月
• 1例PR患儿加用emapalumab（干扰素γ抑制剂）后转为CR
  中位随访9个月时，1年总生存率65.6±16.4%，死亡病例主要与移植并发症相关。

安全性特征
治疗相关不良事件均为1-2级：骨髓抑制（7例）、感染（4例）、肝功异常（2例），未观察到细胞因子释放综合征（CRS）或≥3级事件，显著优于既往PD-1单药治疗的风险谱。

这项研究首次证实，PD-1抗体与L-DEP方案的时序性联合可协同发挥双重作用：化疗组分快速控制炎症风暴，免疫治疗组分增强EBV特异性T细胞功能。其突破性意义在于：

1. 将R/R EBV-HLH的病毒清除率从20%提升至60%，部分患儿甚至无需HSCT即可长期缓解
2. 创新性采用"化疗降阶梯+免疫治疗序贯"策略，规避了PD-1单药诱发CRS的风险
3. 为不适合HSCT的患儿提供了新的治疗选择

当然，该方案仍需更大样本的对照研究验证（当前样本量仅10例），且对EBV潜伏感染机制、最佳治疗周期等问题的探索仍在进行中。但毋庸置疑，这项由中国学者主导的研究，为儿童R/R EBV-HLH的治疗谱写了新篇章。