近红外触发铜掺杂氮化碳纳米复合物通过级联效应实现协同肿瘤治疗及免疫微环境重塑

研究人员针对肝癌治疗中传统疗法效果有限、肿瘤微环境(TME)免疫抑制等问题，开发了一种近红外(NIR)光触发的铜掺杂石墨相氮化碳纳米复合物(CNCu@HA)。该材料通过诱导细胞凋亡(apoptosis)、铜死亡(cuproptosis)和免疫原性细胞死亡(ICD)，同时激发强大的免疫反应，实现了光热治疗(PTT)、光动力治疗(PDT)和化学动力治疗(CDT)的协同增效，并在体外和体内模型中展现出显著的抗肿瘤效果。这项研究为肝癌的联合治疗提供了新策略。

　　

肝癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，占原发性肝癌的85-90%，是癌症相关死亡的第三大原因。传统的手术、放疗和化疗等治疗方法对晚期肝癌效果有限，临床亟需创新治疗方案。近年来，基于协同相互作用的多模式靶向联合疗法逐渐取代传统单一疗法，成为肿瘤治疗的新范式。然而，传统的多模式方法依赖于序贯治疗，在通过单一触发实现最大协同效应方面面临技术瓶颈。光控系统因其非侵入性、时空精确性和剂量可控性等优势，成为启动这种多米诺效应的理想选择。

针对这些挑战，广西医科大学第一附属医院的研究人员开发了一种近红外(NIR)光触发的多功能纳米复合材料CNCu@HA，相关成果发表在《Materials Today Bio》上。该材料基于铜掺杂的石墨相氮化碳(g-C₃N₄)，通过透明质酸(HA)介导的表面功能化制备而成。研究人员采用透射电子显微镜(TEM)、动态光散射(DLS)、X射线光电子能谱(XPS)等技术对材料进行表征，并通过体外细胞实验和体内肿瘤模型评估其治疗效果。

研究结果显示，CNCu@HA在NIR照射下表现出优异的光热转换效率(34.5%)和催化活性。铜离子的掺入不仅增强了NIR光吸收，还通过Cu-N配位有效分离了电子-空穴对(e^--h⁺)。该材料同时具有类芬顿反应能力，能产生过量活性氧(ROS)并消耗谷胱甘肽(GSH)，增强CDT和PDT的协同疗效。温和光热治疗(mPTT)进一步提高了治疗效果，同时降低了对正常细胞的潜在伤害。

在机制研究方面，研究人员发现CNCu@HA诱导的细胞内氧化应激过载会损害线粒体功能，下调ATP水平，抑制ATP依赖性热休克蛋白(HSPs)表达。ATP水平降低阻碍了铜离子外排，导致细胞内铜离子积累。Cu²⁺与内源性过氧化氢(H₂O₂)反应生成O₂和Cu⁺，缓解肿瘤缺氧并增加癌细胞对铜死亡的敏感性。这些细胞毒性效应触发了ICD驱动的树突状细胞(DC)成熟、M1巨噬细胞极化和CD8⁺ T细胞浸润，激活了多层次协同相互作用的级联反应。

在动物实验中，CNCu@HA显示出良好的肿瘤靶向性和滞留性。在皮下和原位肝癌模型中，该材料显著抑制了肿瘤生长，延长了生存期。当与PD-1检查点抑制剂(αPD-1)联合使用时，治疗效果进一步增强，表现出协同抗肿瘤免疫应答。

这项研究成功地将多种治疗模式整合到单一纳米系统中，开发出具有显著肿瘤抑制和免疫激活功能的光触发纳米复合材料。通过激活凋亡/铜死亡/ICD三重通路，该材料实现了近乎完全的肿瘤消除，为肝癌联合治疗提供了新范式。特别是与免疫检查点阻断疗法相结合时，展现出刺激系统性免疫反应和抑制肿瘤生长的强大能力，突显了其作为晚期肝癌辅助治疗的潜力。尽管存在光穿透深度不足等局限性，这项研究仍为开发先进的肿瘤治疗纳米材料提供了重要参考。