铁(III)-共价有机框架-索拉非尼纳米平台通过化学-铁死亡协同增强肝细胞癌免疫治疗

研究人员针对肝细胞癌(HCC)化疗耐药和免疫治疗响应率低的临床难题，开发了一种基于铁(III)-共价有机框架(Fe(III)-COF)的纳米平台SRF@Fe(III)-COF。该平台通过Fe(III)介导的过氧化物酶(POD)样和谷胱甘肽氧化酶(GSHox)样活性诱导铁死亡(ferroptosis)，同时负载索拉非尼(SRF)克服肿瘤细胞耐药性。实验证实该纳米平台能触发免疫原性细胞死亡(ICD)，与PD-1阻断疗法协同显著抑制原发和远端H22肿瘤生长，为HCC联合治疗提供了新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，长期以来面临化疗耐药和免疫治疗响应率低的双重困境。尽管索拉非尼(SRF)作为一线靶向药物能延长患者生存期，但肿瘤细胞通过激活抗氧化防御等途径产生耐药性；同时PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗有效率仅15-20%。这种临床困境的核心在于：传统化疗难以克服肿瘤微环境(TME)中高谷胱甘肽(GSH)对活性氧(ROS)的中和作用，而免疫抑制性TME又限制了免疫检查点阻断疗法的效果。

中国科学院温州研究院的研究团队在《Materials Today Bio》发表的研究中，创新性地构建了铁(III)-共价有机框架(Fe(III)-COF)纳米平台SRF@Fe(III)-COF。该研究通过将Fe(III)离子的催化特性与SRF的药理作用相结合，实现了化学治疗与铁死亡的协同增效，并成功重塑了免疫抑制性TME。研究人员采用两步法合成Fe(III)-COF并负载SRF，通过扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)和X射线光电子能谱(XPS)表征材料特性；利用电子顺磁共振(EPR)检测羟基自由基(•OH)；建立H22荷瘤小鼠模型评估体内抗肿瘤效果；采用流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞亚群。

2.1. Construction of SRF@Fe(III)-COF
通过SEM/TEM证实纳米颗粒呈单分散球形，直径约100nm，药物负载量达36.01%。XPS显示Fe(III)-COF成功负载SRF的特征硫(S)和氟(F)元素信号，FTIR和XRD证明材料结构稳定性。

2.2. POD- and GSHox-like activities
在pH4.5条件下，SRF@Fe(III)-COF展现出显著pH响应性降解，24小时释放2.64%的Fe。EPR检测到强烈DMPO-OH信号，证实其高效POD样活性；DTNB法显示该平台可消耗83%的GSH，具备GSHox样酶功能。

2.4. Cytotoxicity of SRF@Fe(III)-COF
Calcein-AM/PI染色显示SRF@Fe(III)-COF处理组H22细胞死亡率达68%，显著高于单药组。3D肿瘤球实验证实其穿透性，迁移实验显示抑制率达71%。

2.5. SRF@Fe(III)-COF triggered chemo-ferroptosis
DCFH-DA检测显示该平台使细胞内ROS水平升高4.2倍，同时GPX4表达下调60%。MitopeDPP探针证实线粒体脂质过氧化增强，生物电镜观察到典型铁死亡特征——线粒体皱缩。

2.6. SRF@Fe(III)-COF-triggered ICD
该平台促使HMGB-1释放量增加3倍，钙网蛋白(CRT)暴露提升2.8倍。Transwell实验显示其条件培养基使巨噬细胞迁移数增加4.5倍，证实ICD效应。

2.8. Combining SRF@Fe(III)-COF with PD-1
联合治疗组肿瘤抑制率达93%，远优于单药组。免疫组化显示CD8⁺T细胞浸润增加3倍，Tregs比例降低62%，NK细胞占比提升2.3倍。

2.10. Combination therapy suppressed distant tumor
远端肿瘤模型显示联合治疗产生"远隔效应"，抑制率达73%。t-SNE分析证实中央记忆T细胞(CD8⁺CD44⁺CD62L⁺)比例显著增加，血清IFN-γ水平升高4.8倍。

该研究开创性地将COF材料学特性与肿瘤生物学机制相结合，解决了铁死亡诱导效率低与SRF耐药两大关键问题。通过Fe(III)介导的双重纳米酶活性与SRF的协同作用，实现了ROS爆发式生成与GSH耗竭的"双锁"机制，使GPX4失活引发不可逆的铁死亡。更重要的是，该平台通过诱导ICD重塑了免疫抑制性TME，使"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，为PD-1抑制剂提供了增效基础。这种"化学-铁死亡-免疫"三位一体的治疗策略，不仅为HCC提供了新的联合治疗方案，也为其他实体瘤的纳米药物开发提供了范式。研究展现的93%肿瘤抑制率和显著远隔效应，标志着纳米材料在肿瘤免疫联合治疗领域取得重要突破。