血清铁蛋白与2型糖尿病肝损伤的铁死亡通路机制解析及临床意义

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者肝损伤风险，通过回顾性队列研究和孟德尔随机化分析，证实血清铁蛋白水平是NAFLD、肝细胞损伤和胆汁淤积的独立危险因素，并揭示铁过载激活的铁死亡(ferroptosis)通路是关键机制。db/db小鼠模型和GSE230674数据集验证了ferrostatin-1干预可减轻肝损伤，为T2DM肝损伤的靶向治疗提供新思路。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病(T2DM)引发的多器官损伤已成为重大公共卫生问题。其中，肝脏作为代谢核心器官，在T2DM患者中常表现为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝酶异常和胆汁淤积三联征。更令人担忧的是，这类患者往往伴随血清铁蛋白异常升高，但铁代谢紊乱与肝损伤的确切关系始终是未解之谜。

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）的研究团队在《Journal of Obstetric, Gynecologic》发表的重要研究中，通过多维度方法揭示了这一"铁-肝轴"的奥秘。研究人员首先对740例T2DM患者进行回顾性队列分析，结合孟德尔随机化(MR)方法验证因果关系，并利用db/db糖尿病小鼠模型和GSE230674转录组数据，系统解析了铁死亡通路在肝损伤中的核心作用。

关键技术方法包括：1）基于医院队列的回顾性分析（2015-2023年740例T2DM患者）；2）两样本孟德尔随机化分析铁代谢与肝损伤指标的因果关系；3）db/db小鼠构建NAFLD模型进行铁代谢检测；4）转录组数据集GSE230674分析铁死亡通路基因表达；5）ferrostatin-1药物干预实验验证铁死亡抑制作用。

主要研究结果

血清铁蛋白与肝损伤的临床关联
通过三分位法将患者按血清铁蛋白水平分组发现，高铁蛋白组患者的ALT、AST、ALP和DBil等肝损伤标志物显著升高（P<0.05）。值得注意的是，这种关联在贫血患者中消失，提示铁代谢稳态的破坏是肝损伤的前提。

铁过载的因果效应验证
孟德尔随机化分析首次证实：肝脏铁储存增加会直接导致ALT、AST、ALP和DBil水平上升（P<0.001），这种因果关系独立于传统代谢危险因素。

铁死亡通路的实验证据
在db/db小鼠中观察到典型的肝铁沉积现象，伴随谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性下降和脂质过氧化产物增加——这是铁死亡的标志性特征。ferrostatin-1干预后，不仅肝酶指标改善，关键铁死亡标志物ACSL4和TFR1的表达也显著下调。

讨论与意义
该研究创新性地构建了"T2DM-铁过载-铁死亡-肝损伤"的病理链条：1）血清铁蛋白可作为血红蛋白正常T2DM患者的肝损伤预警指标；2）铁死亡通路激活是肝铁毒性作用的核心机制；3）靶向铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1）展现出治疗潜力。这些发现为临床早期识别高危患者和开发新型肝保护策略提供了双重价值。

值得注意的是，研究揭示了贫血患者的"铁悖论"现象——贫血可能通过增强铁动员而减轻肝铁负荷，这一发现对个体化治疗具有重要指导意义。未来研究可进一步探索铁调素(hepcidin)调控网络与铁死亡通路的交互作用，为精准干预提供新靶点。