STAT3和STAT5B激活突变对CD8+与CD4+T-LGL白血病转录组特征的差异性调控机制研究

本研究针对T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）临床异质性高的生物学基础，通过RNA测序揭示了CD8+与CD4+亚型及STAT3/STAT5B突变状态的转录组差异。研究发现STAT3突变型CD8+T-LGLL具有独特的基因表达谱和通路激活模式，包括PVT1长链非编码RNA（lncRNA）上调和MDM2-p53通路异常，为靶向治疗提供了新依据。

　　

T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）是一种罕见的淋巴增殖性疾病，其临床异质性显著——从惰性病程到侵袭性表现差异悬殊。这种差异背后的分子机制长期不明，尤其对于占30%病例的CD4⁺亚型及STAT5B突变患者的生物学特征更缺乏系统研究。更棘手的是，现有治疗手段对STAT3突变型患者效果有限，亟需揭示驱动不同亚型的关键分子事件。

帕多瓦大学血液科（University of Padua）的研究团队在《Leukemia》发表的重要研究中，通过高深度RNA测序（RNA-seq）分析了20例严格分型的T-LGLL患者（含CD8⁺/CD4⁺亚型及STAT3/STAT5B突变状态匹配队列）的转录组特征。研究发现STAT3突变型CD8⁺患者呈现独特的转录重编程：69%基因显著下调伴随EZH2介导的表观沉默，同时PVT1 lncRNA通过STAT3依赖性机制异常激活；而CD4⁺STAT5B突变亚型则特异性高表达PIM1激酶，这可能是其临床惰性的关键因素。

研究采用五大关键技术：1）磁珠分选获得纯度>98%的T-LGL细胞；2）Illumina HiSeq3000平台进行双端RNA测序；3）CircComPara2流程进行转录本定量；4）DESeq2分析差异表达基因；5）Stattic抑制剂处理验证STAT3依赖性基因调控。

Transcriptomic landscape of CD8⁺ and CD4⁺T-LGL leukemia
通过1000个变异最大基因的聚类分析，发现STAT3突变型CD8⁺病例自成独立集群。关键下调基因包括免疫调节因子LAIR1（下调4.2倍）和肿瘤抑制因子MCC（下调5.8倍），而VCAM1（上调7.3倍）等STAT3靶标显著激活。

STAT3-mutated CD8⁺T-LGLL are characterized by a unique transcriptomic signature
对比健康对照，STAT3突变组1612个差异基因中69%下调，呈现全基因组表达抑制趋势。实验验证发现lncRNA PVT1在STAT3突变组特异性高表达（p<0.001），且Stattic处理可使其表达降低2.4倍，证实其STAT3依赖性。

Activation of pro-survival pathways
GSEA分析揭示STAT3突变组46条通路异常激活，包括DNA损伤应答（NES=2.68）和细胞周期检查点（NES=2.51）。值得注意的是，MDM2上调3.1倍可能导致p53功能抑制，而EZH2上调2.7倍提示表观沉默机制参与。

PIM1 over-expression is a key feature of STAT5B-mutated CD4⁺T-LGLL
在CD4⁺亚型中，STAT5B突变组仅52个差异基因，但PIM1激酶特异性高表达（p=0.003）。引人注目的是，侵袭性CD8⁺STAT5B突变病例反而显示PIM1低表达，提示其表达水平可能决定临床侵袭性。

这项研究首次绘制了T-LGLL分子亚型的全景转录图谱，揭示STAT3突变通过PVT1-MDM2轴驱动基因组不稳定性的新机制，而PIM1可能是STAT5B突变型疾病进展的"分子刹车"。这些发现不仅解释了临床异质性的分子基础，更提供了PVT1抑制剂（针对STAT3突变型）和PIM1激动剂（针对STAT5B突变型）的精准治疗思路。特别值得注意的是，该研究首次报道了lncRNA在T-LGLL中的调控作用，为这类"不可成药"靶点提供了RNA干预的新视角。