综述：纳米颗粒诱导铜死亡增强抗肿瘤免疫治疗

这篇综述系统阐述了纳米颗粒诱导铜死亡(cuproptosis)增强肿瘤免疫治疗的最新进展。文章详细探讨了铜代谢稳态与肿瘤发生发展的关系，揭示了铜死亡这一新型程序性细胞死亡方式的分子机制（涉及FDX1、DLAT等关键蛋白），并全面总结了各类铜基纳米材料（如Cu-MOF、CuET NPs等）通过调节肿瘤微环境(TME)、激活免疫原性细胞死亡(ICD)和协同免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)等多重策略提升抗肿瘤疗效的潜在应用价值。

　　

铜代谢与肿瘤免疫的微妙舞蹈

铜(Cu)作为生命必需微量元素，在人体内以Cu⁺和Cu²⁺两种价态存在，参与多种生理过程。近年研究发现，铜代谢紊乱与肿瘤发生发展密切相关——铜离子不仅可作为多种金属酶的辅因子，还能通过调控血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)等促转移分子的活性，在肿瘤转移级联反应中扮演关键角色。

铜死亡：肿瘤治疗的新武器

2022年，科学家发现了一种全新的程序性细胞死亡方式——铜死亡。与传统凋亡不同，铜死亡不依赖于半胱天冬酶(caspase)激活，而是通过铜离子直接结合线粒体三羧酸循环(TCA)中的脂酰化蛋白（如二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶DLAT），导致蛋白质异常聚集和铁硫(Fe-S)簇蛋白丢失，最终引发蛋白毒性应激。值得注意的是，铜死亡可有效规避肿瘤细胞对传统凋亡的抵抗，为克服肿瘤耐药提供了新思路。

纳米技术的精妙设计

为突破铜离子体内递送瓶颈，研究者开发了多种智能纳米平台：

• 金属酚醛网络纳米粒(Cu-GA NPs)可消耗谷胱甘肽(GSH)并产生活性氧(ROS)，同时诱导DLAT聚集
• 仿生干细胞膜包被的Cu-MOF/siATP7a能穿透血脑屏障，特异性抑制铜转运蛋白ATP7a
• 铜掺杂的金介孔二氧化硅纳米粒(Au@MSN-Cu/PEG/DSF)可实现近红外光控释放，原位生成细胞毒性复合物CuET

协同免疫治疗的黄金组合

铜死亡纳米诱导剂不仅能直接杀伤肿瘤细胞，更能通过多重机制重塑肿瘤免疫微环境：

1. 释放损伤相关分子模式(DAMPs)，激活树突状细胞(DC)成熟
2. 上调PD-L1表达，增强免疫检查点阻断疗效
3. 通过线粒体DNA激活cGAS-STING通路，促进T细胞浸润
4. 与葡萄糖氧化酶(GOx)联用可消耗肿瘤微环境中的葡萄糖，形成"饥饿-铜死亡"协同效应

挑战与展望

尽管前景广阔，铜死亡纳米疗法仍面临诸多挑战：

• 肿瘤内高GSH水平和缺氧环境可能削弱铜死亡效应
• 铜离子非特异性分布带来的潜在毒性
• 缺乏可靠的铜死亡生物标志物
  未来研究需聚焦于开发微环境响应型纳米载体，优化铜离子靶向递送策略，并深入探索铜死亡与铁死亡(ferroptosis)、细胞焦亡(pyroptosis)等其他死亡方式的交叉对话。